胰島素抵抗及臨床處理

摘要：胰島素抵抗（IR）是一種異常病理生理狀態(tài)，指胰島素作用的靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對胰島素作用的敏感性降低。與肥胖癥、高胰島素血癥、高脂血癥或脂蛋白異常、糖耐量異?；?型糖尿病、高血壓發(fā)生密切相關，現(xiàn)認為胰島素抵抗是上述異常的共同基礎。

關鍵詞：胰島素抵抗、臨床處理

1 概念

IR是亞細胞、細胞、組織或機體的一種病理生理狀態(tài)。本意指需要超過正常量的胰島素（InS），在InS的效應器官產(chǎn)生正常的生理效應。但現(xiàn)在IR的概念則泛指InS在周圍組織攝取和消除葡萄糖的作用減低。InS典型的效應器官是肝臟、骨骼肌及脂肪組織。InS主要的生理效應包括其介導的葡萄糖攝取及處置，促進蛋白質(zhì)、脂肪合成，抑制糖異生，抑制脂肪分解及抗生酮等。

2 IR發(fā)病機理及其在多種疾病中得作用

IR的產(chǎn)生機理分為3類：①InS受體前因素，可見于以下幾種情況：⑴InS基因突變產(chǎn)生結構異常InS，使InS生物活性下降或喪失；⑵內(nèi)源性或外源性Ins抗體形成，干擾Ins與受體的正常結合。⑶Ins受體抗體形成；⑷Ins降解加速；⑸藥物及Ins拮抗激素過多；②受體缺陷：包括受體功能與結構的異常；③受體后缺陷：系指Ins與受體結合后信號向細胞內(nèi)傳遞所引起的一系列代謝過程，包括信號傳遞、放大、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)反應、磷酸化與脫磷酸化以及酶促級聯(lián)反應等諸多效應器的異常。

總之，上述Ins受體前、受體及受體后水平的缺陷，包括功能及結構的異常，均可導致Ins，引起諸多臨床病癥。在這些病癥中，單基因突變的IR僅占極少數(shù)，而大多數(shù)的機理尚未十分清楚。多數(shù)均為混合型，尤以首體后缺陷最為重要，但又知之甚少。以受體后缺陷為主的IR是現(xiàn)代常見代謝病，如糖尿病、IGT、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、冠心病等所共同具有的特征。

3 IR與臨床

隨著對代謝相關疾病機理發(fā)生認識的深入，機體對Ins介導的葡萄糖攝取及處理的抵抗不僅存在于糖尿病，即為2型糖尿病發(fā)病的重要機理，而且是存在于生理及病理狀態(tài)之中的一種普遍現(xiàn)象，是多種疾病發(fā)生的共同危險因素。這些疾病主要包括IGT、2型糖尿病、高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥、腹型肥胖、高血壓、動脈硬化、冠心病、腦血管病等。這些疾病又以高胰島素血癥、IR為核心。后來發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥、纖溶活性降低、微量白蛋白尿以及血瘦素增高（抵抗）等也與IR有關。鑒于這些疾病大多與糖、與脂肪代謝紊亂所繼發(fā)的IR有關，故90年代以后又命名為胰島素抵抗綜合征（IRS）或代謝綜合征。由于IR是多種代謝相關疾病的共同病理生理基礎及共有的危險因素。所以，這一機理的發(fā)現(xiàn)及深刻揭示為糖尿病、粥樣硬化及心血管疾病的防治開辟了新的思路。

4 IR的防治

從防治IR及其派生的糖、脂肪代謝紊亂這一共同危險因素入手，所防治的多種疾病進行早期干預，如減肥、控制IGT的餐后高血糖，糾正高InS血癥，糾正血脂紊亂等均已證明，可防止或延遲糖尿病、冠心病等諸疾病的發(fā)生、發(fā)展，降低發(fā)病率及其死亡率。

治療：①飲食治療，適應于上述IRS各種疾病，尤以糖尿病、IGT、肥胖癥、高血壓、高脂血癥等。飲食療法的要點在于：⑴控制總熱量的攝入，尤其是肥胖者；⑵膳食結構合理化，將熱量換算為食品后制訂食譜，并根據(jù)生活習慣、病情和配合藥物治療需要進行安排。糖、脂肪及蛋白質(zhì)比例要保持平衡；⑶提高纖維及維生素的含量，減少單糖及食鹽的攝入；②運動療法：運動能有效改善InS與其受體結合及受體后缺陷，提高胰島素敏感性及反應性。應進行有規(guī)律的合適運動。根據(jù)年齡、性別、體力、病情及有無并發(fā)癥等不同條件，循序漸進和長期堅持；③藥物治療：⑴針對高血糖患者的治療，血糖升高可同時刺激細胞InS的分泌及促進外周組織對InS介導葡萄糖的攝取。當PFG.>6.7mmol/L時血糖進一步升高對InS的分泌呈抑制作用，即所謂的葡萄糖中毒。所以凡能夠改善高血糖的藥物均能減輕IR。在IGT期，多伴有高InS血癥，也多伴有肥胖。促胰島素分泌劑，磺脲類藥物主要作用刺激胰島B細胞分泌胰島素，作為單藥治療主要選擇應用于新診斷的非肥胖患者、用飲食和運動治療血糖控制不理想時。年齡>40歲、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L時效果較好。一般來說，格列本脲作用強、價廉，目前應用較廣泛，格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮作用溫和，較適用于老年人。低血糖反應是最常見而重要的不良反應。格列奈類是一類快速作用的胰島素促分泌劑，較適合T2DM早餐后高血糖或以餐后高血糖為主的老年患者。雙胍類主要作用機制為抑制肝葡萄糖輸出，也可改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用。近年來認為二甲雙胍可能通過激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶信號系統(tǒng)而發(fā)揮多方面的代謝調(diào)節(jié)作用。尤適應無明顯消瘦的患者及伴有血脂異常，高血壓或高胰島素血癥的患者。a-葡萄糖苷酶抑制劑亦降糖，這一類酶可延遲碳水化合物吸收，特別是降低餐后血糖，同時也降低血漿水平InS減輕IR，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者，可單獨用藥或與其他降糖藥物合用。常見不良反應為胃腸反應，如腹脹、排氣增多或腹瀉。常用阿卡波糖應在進食第一口食物后服用。飲食成分中有一定量的糖類，否則不能發(fā)揮作用。另一種藥物是維格列波糖，優(yōu)點是劑量小，消化道副反應小。羅格列酮是噻唑烷二酮衍生物，InS增敏劑，能有效降血糖，改善動脈粥樣硬化，降低InS水平及減肥，因此本品被認為是目前治療IR最理想的藥物。胰島素治療，胰島素劑量決定血糖水平、B細胞功能缺陷水平、胰島素抵抗程度、飲食和運動狀況等，一般從小劑量開始，根據(jù)血糖水平逐漸調(diào)整。胰島素的治療應力求模擬生理性胰島素分泌模式。目前較普遍應用的強化胰島素治療方案是餐前多次注射速效胰島素加睡前注射中效或長效胰島素。應為患者制訂試用方案，逐漸調(diào)整，至達到良好血糖控制。采用強化胰島素治療時，低血糖癥發(fā)生率增加，應注意避免、及早識別和處理。2歲以下幼兒、老年患者、有晚期嚴重并發(fā)癥者不宜采用強化胰島素治療；⑵降壓治療，從IR角度來看，ACEI是目前最理想的選擇，無論對糖尿病或非糖尿病高血壓，伴或不伴微量蛋白尿，ACEI均能降低血壓，減低IR，減少心臟事件的發(fā)生率。鈣通道拮抗劑亦可選擇?，F(xiàn)新型長效CCB苯磺酸左旋氨氯地平對IR的影響為中性。一方面胰島素分泌是鈣依賴性的，CCB抑制鈣離子跨膜內(nèi)流而減低胰島素敏感性，而另一方面，CCB擴張血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高胰島素受體對胰島素的敏感性，從而改善外周組織對葡萄糖的利用。

編輯/哈濤