Ⅰ型糖尿病免疫病理機(jī)制的探討

摘要：Ⅰ型糖尿病是一種遭受免疫系統(tǒng)攻擊并殺死全部胰島β細(xì)胞的自身免疫疾病，它的臨床表現(xiàn)有很多，但是仍然不知道此病的發(fā)病機(jī)制。在本文中，作者試圖采取兩種方法來(lái)詮釋Ⅰ型糖尿病。一種是從編碼免疫調(diào)節(jié)所需蛋白質(zhì)抗原這種基因來(lái)切入，另一種是采用控制細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原表達(dá)的這種基因來(lái)切入。Ⅰ型糖尿病易發(fā)生酮癥酸中毒，需依賴外源性胰島素來(lái)維持生命。其主要癥狀是血糖急速升高。臨床表現(xiàn)有很多，一般主要為多食、多飲、多尿、消瘦，這不僅響患者的生命和生活質(zhì)量，對(duì)其生命有重大的危險(xiǎn)。本綜述以生活中一些典型例子為研究對(duì)象，向大家介紹一下Ⅰ型糖尿病病理的研究，以其基因方面的最新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：Ⅰ型糖尿??；病理；人類白細(xì)胞抗原；蛋白酪氨酸磷酸化酶

在我國(guó)，糖尿病是一種非常嚴(yán)重的威脅人類生命安全的疾病，而且其發(fā)病率日益增加。目前，糖尿病分為兩種：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病是一種遭受免疫系統(tǒng)攻擊并殺死全部胰島β細(xì)胞的自身免疫疾病，它的臨床表現(xiàn)有很多，其病因不明確，通常認(rèn)為導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊并殺死胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致缺乏體內(nèi)的胰島素使得成為糖尿病。由于復(fù)雜的致病原因、困難的病理研究，Ⅰ型糖尿病的研究進(jìn)展一直較為緩慢。Ⅰ型糖尿病定義為：病因不明，缺乏自身免疫證據(jù)，傾向發(fā)生酮癥酸中毒[1]。其臨床表現(xiàn)極具異質(zhì)性，按是否暴發(fā)起病可分為暴發(fā)型和非暴發(fā)型2個(gè)亞型。目前研究的熱點(diǎn)就是Ⅰ型糖尿病的病因。臨床上一般采取用注射胰島素的方式來(lái)對(duì)Ⅰ型糖尿病患者進(jìn)行主要的治療。由于需要帶著胰島素注射液而且是在患者皮下注射，給患者生活上帶來(lái)了很多的不變，此外，皮下注射胰島素的治療對(duì)患者的血糖還有一定的不穩(wěn)定性，因此很難避免一些慢性合并癥的并發(fā)[2]。

1 Ⅰ型糖尿病基因因素病理研究

全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)在大約2005年的時(shí)候提出了Ⅰ型糖尿病基因，目前這種基因已經(jīng)成為一種很重要的病理基因研究方向。目前，有大約10多種的基因座被專家發(fā)現(xiàn)與Ⅰ型糖尿病有直接關(guān)系。

1.1控制白細(xì)胞抗原（HLA）的表達(dá)Ⅰ型糖尿病的患者體內(nèi) T、B 細(xì)胞非?；钴S，在治療的后期還會(huì)產(chǎn)生針對(duì)胰島素的抗體，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡。這與目前發(fā)現(xiàn)的一些與Ⅰ型糖尿病相類似的基因在編碼上都出現(xiàn)了抗原呈遞細(xì)胞蛋白，且主要集中編碼HLA－DR 和DQ 兩種細(xì)胞表面受體蛋白。因?yàn)镈R 和DQ 兩者極為相似，故僅用HLA－DQ闡述兩者致病原理。HLA－DQ 蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)是α、β兩條蛋白以非共價(jià)鍵結(jié)合構(gòu)成的雙體蛋白。它作為自身或外界抗原細(xì)胞的表面受體，將抗原的部分多肽呈現(xiàn)到細(xì)胞表面，并與CD4+T 細(xì)胞(輔助T 細(xì)胞)的表面受體結(jié)合，激活并促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化。CD4+T 細(xì)胞被激活后，β細(xì)胞也開(kāi)始分化增殖，從而帶動(dòng)整個(gè)免疫系統(tǒng)工作。HLA－DQ 的α亞基由基因座DQA1 編碼，β亞基由DQB1 編碼[3]。HLA－DR 則更為復(fù)雜。它由基因座DRA 編碼α亞基，由四個(gè)基因座同時(shí)控制β亞基則。這四個(gè)基因座中，最多有三個(gè)會(huì)出現(xiàn)在同一個(gè)體中，而同一條染色體不會(huì)超過(guò)兩個(gè)。其中的DRB1 基因座較為普遍，可以編碼大量功能不同的基因(HLA－DR1 ～DR17)，而DRB3 編碼HLA－DR52，并與特定的DRB1 相關(guān)聯(lián)。目前已經(jīng)找到的與Ⅰ型糖尿病關(guān)聯(lián)的人類淋巴球組織抗原復(fù)合體，即人類白細(xì)胞抗原復(fù)合體，這種復(fù)合體正好是符合人體的整體基因的，而且還出現(xiàn)在了歐洲居民和歐洲移民到美洲的居民身上，這與一些Ⅰ型糖尿病的人類分布基本一致[4]。

1.2 編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白如今得知的編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白的基因大多與自體的免疫疾病有關(guān)。下面介紹一下PTPN22蛋白質(zhì)相關(guān)的R620W基因。激活與免疫細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞表面受體的過(guò)程往往與受體中酪氨酸的磷酸化造成的細(xì)胞信號(hào)通路協(xié)同作用?；颊咴诨蚪慌浜?，體內(nèi)蛋白酪氨酸激酶就會(huì)迅速的增加，并且激活了在磷酸基團(tuán)的一些活性基，因此改變了現(xiàn)實(shí)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)了T、B 這兩種更活躍細(xì)胞的迅速分化。不過(guò)蛋白酪氨酸磷酸化酶有著相反的作用。在通常的情況下，它用來(lái)激活淋巴細(xì)胞以此來(lái)降低蛋白酪氨酸激酶的增加[5]。而PTPN22 是一種蛋白酪氨酸磷酸化酶，它的性質(zhì)是非受體的酸化酶，它不僅存在于樹(shù)突狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，有的時(shí)候還存在于普通免疫細(xì)胞中，它的主要功能是與一種酪氨酸激酶進(jìn)行協(xié)同作用，從而發(fā)生效果來(lái)抑制淋巴細(xì)胞被激活。如果在T細(xì)胞內(nèi)PTPN22 發(fā)生活性消失的話，那么就會(huì)導(dǎo)致殘留的T細(xì)胞抗原受體誘發(fā)酪氨酸磷，從而酸化。很多的Ⅰ型糖尿病患者在一些情況下與正常人是很不一樣的，Ⅰ型糖尿病患者體內(nèi)的PTPN22 會(huì)突變出多形核苷酸，這會(huì)導(dǎo)致基因座R620W上的精氨酸變異因而去取代原本的色氨酸。不過(guò)，在研究者研究R620W 突變的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中卻出現(xiàn)了與預(yù)知結(jié)果不一樣的情況[6]。①普通人的基因突變與R620W 基因突變者進(jìn)行對(duì)比，普通人的身體里PTPN22參與協(xié)同作用的淋巴細(xì)胞少。②擁有與R620W 等效基因的普通人體內(nèi)有激增的T、B 細(xì)胞，大大增強(qiáng)了樹(shù)突狀細(xì)胞的功能。

目前，國(guó)際上并沒(méi)有建立一些模型來(lái)解釋這些現(xiàn)象。所以，我們并不能下定論來(lái)確定PTPN22 和其編碼基因有一定的聯(lián)系，也不能確定這些基因與Ⅰ型糖尿病有著直接聯(lián)系。但由于GWAS 是一種常用的統(tǒng)計(jì)方法，所以，如果患者出現(xiàn)了蛋白質(zhì)功能紊亂的情況，也不能確診此患者患了糖尿病。

2 環(huán)境與病毒因素病理研究

一些醫(yī)學(xué)專家提出Ⅰ型糖尿病很可能是由病毒激發(fā)的自體免疫疾病。由于胰島 β 細(xì)胞被病毒感染，T 細(xì)胞才會(huì)大規(guī)模殺死它們。這種理論于上世紀(jì)末提出并引起廣泛討論，卻幾乎沒(méi)有任何進(jìn)展。

3 討論

目前對(duì)I型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制仍然缺乏認(rèn)識(shí)，由于許多研究是與時(shí)俱進(jìn)、不斷改進(jìn)的，其研究方案的差異也較大，所以結(jié)果評(píng)估也存在著相應(yīng)的差異。我們并不知道我們現(xiàn)在所認(rèn)識(shí)的自身抗原是否是準(zhǔn)確的。如果對(duì)患者采用一、二級(jí)的干預(yù)手段，那么會(huì)對(duì)患者的要求更多，其中，安全性的要求將會(huì)更大，預(yù)防的歷程也會(huì)適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)，所花費(fèi)的隨之而然的也加大。所以我們只能采取三級(jí)防御才能最適合糖尿病患者。不過(guò)，三級(jí)防御也有一些缺點(diǎn)，那就是胰島β細(xì)胞功能終末期在三級(jí)防御的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)干預(yù)效果較差的現(xiàn)象[7]。所以，目前我們需要更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)病的方法，只有這樣，我們才能更好的來(lái)評(píng)價(jià)免疫手段的優(yōu)劣。就目前的研究成果來(lái)看，GWAS技術(shù)統(tǒng)治著大部分的基因關(guān)聯(lián)，但是這種統(tǒng)計(jì)的方法有很多的弊端，①就是不能讓專家們看清具體的病理機(jī)制，②就是很難發(fā)現(xiàn)新的治療糖尿病的藥物。不過(guò)有利必有弊，GWAS的優(yōu)點(diǎn)也很多，最重要的就它將其他自體免疫疾病與本身獨(dú)立的Ⅰ型糖尿病重新聯(lián)系起來(lái)，構(gòu)成了一個(gè)不可分割的整體。CD28是抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子所必需的，它能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖，并上調(diào)靶細(xì)胞表達(dá)抗凋亡基因，阻斷激活T細(xì)胞的激活誘導(dǎo)死亡(AIcD)發(fā)生：有助于自身反應(yīng)T細(xì)胞的增殖。如果能在諸多種自體免疫疾病里排除異處，尋找到類似共有的機(jī)理，之前的劣勢(shì)便會(huì)成為優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)在來(lái)看，Ⅰ型糖尿病的研究遇到了困難，相信會(huì)有一些優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)專家研究出一些新的理論、新的指導(dǎo)思想和全新的方法來(lái)治療糖尿病，如果這樣將會(huì)推動(dòng)人體的免疫學(xué)，讓其走出困境。

4結(jié)論

目前國(guó)際上任然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確診Ⅰ型糖尿病。結(jié)合WHO糖尿病專家委員會(huì)的分型標(biāo)準(zhǔn)，率先提出我國(guó)1型糖尿病的診斷程序和診斷要點(diǎn)。其中胰島自身抗體陰性范疇有三種為陰性，分別為 GADA，IA-2A 和 IAA 三種胰島素。由于檢測(cè)技術(shù)發(fā)展的限制，一些新型的胰島自身抗體檢測(cè)技術(shù)當(dāng)時(shí)并未建立。因此，治療Ⅰ型糖尿病患者的三種胰島素IA-2A、GADA、IAA，我們選擇均為陰性。由于在糖尿病發(fā)病初期，胰島自身抗體陽(yáng)性檢出率最高，所以，新發(fā)糖尿病是我們選擇的研究對(duì)象。同時(shí)，選取研究對(duì)象時(shí)應(yīng)注重對(duì)已出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)、腎臟等慢性并發(fā)癥患者的排除，以防止誤將2型糖尿病納入研究對(duì)象。

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