p53基因第72密碼子多態(tài)性與腫瘤關系的研究

摘要：p53基因是迄今發(fā)現與人類腫瘤發(fā)生相關性最高的基因之一，具有野生型和突變型兩種。野生型基因在保持基因的完整性和抑制細胞惡變的過程中起著重要作用，當野生型基因發(fā)生突變時具有促腫瘤作用，大約50%的人類癌癥中存在著p53基因的突變。p53基因具有多態(tài)性，其第72位密碼子的CGC/CCC是一個常見的多態(tài)位點，研究發(fā)現p53基因第72位密碼子Arg/Pro多態(tài)與多種惡性腫瘤的遺傳易感性有關。

關鍵詞：p53基因第72密碼子；多態(tài)性；腫瘤

中圖分類號：R596文獻標識碼：B

1 p53基因概述

1.1 p53基因的結構及表達 p53基因是1979年，Lane[1]等在研究原病毒40轉化細胞時發(fā)現的，定位于17號染色體短臂，有11個外顯子和10個內含子，是一段16～20kb的DNA，編碼含393個氨基酸殘基的核磷蛋白，分子量約53kDa。p53蛋白為p53基因的表達產物，含有3個功能域[2]：N-端的轉錄激活區(qū)、C-端的同源寡聚區(qū)和中間的DNA結合區(qū)。p53基因可表達野生型和突變型蛋白兩種產物。野生型p53蛋白極不穩(wěn)定，半衰期僅數分鐘，并具有反式激活功能和廣譜的腫瘤抑制作用。突變型p53蛋白構型發(fā)生變化，穩(wěn)定性增加，半衰期延長至1.4～7 h，可用免疫組化方法檢測出來。

1.2 p53基因的功能

1.2.1阻滯細胞周期 在細胞周期中，p53的調節(jié)功能主要體現在G1和G2/M期校正點的監(jiān)測上。在細胞周期調控和修復過程中，p53蛋白重要的效應是上調p21基因的表達，表達的p21 蛋白能夠阻滯細胞周期于G1期。p53的3個下游基因cyclin B1，CADD45和14-3-3σ則參與G2/M期的阻滯。

1.2.2促進細胞凋亡 p53蛋白能促進許多凋亡相關基因的表達，已發(fā)現的靶基因超過16個，其中促凋亡成員Bax 、NOXA死亡受體Fas和胞質蛋白Apaf-1是目前研究的重要領域及熱點。p53還可通過介導死亡受體蛋白途徑誘導凋亡，如TNF受體及Fas蛋白。在無細胞核的細胞實驗中證實，p53蛋白可通過促進線粒體釋放細胞色素C導致caspase活化來誘導細胞凋亡。

1.2.3維持基因組穩(wěn)定 DNA受損后，由于錯配修復的積累，導致基因組不穩(wěn)定，遺傳信息發(fā)生改變。p53可通過先找到受損的DNA，接下來由多種蛋白質合力修復受損的DNA。另DNA損傷后p53能特異性誘導核糖核苷酸還原酶基因的表達，而后者在調控DNA錯配、維持基因組的穩(wěn)定性中發(fā)揮重要功能。

1.2.4抑制腫瘤血管的生成 p53蛋白能刺激抑制血管生長因子Smad4等的表達，抑制血管生成。在腫瘤進展階段，p53基因突變可誘導新生血管形成，利于腫瘤的快速生長，這是腫瘤進入晚期的表現。

1．3 p53基因的突變 p53基因可因突變、缺失、重排等形式失活，失去對細胞生長、凋亡、DNA修復等調節(jié)作用，但其最主要的失活方式是基因突變。研究表明腫瘤中p53突變可分為3類：零突變、負突變和正突變。當p53基因發(fā)生突變后，可合成無功能的多肽鏈或多肽片段，對腫瘤細胞的基因不再發(fā)揮調控作用。實驗證明，野生型突變體組成的四聚體不能與結合位點結合，也喪失對目的基因的激活作用。

2 p53第72密碼子的多態(tài)性

p53基因具有多態(tài)性，其第4外顯子的第72位密碼子是1個常見的多態(tài)位點，具有CGC/CCC單核苷酸多態(tài)性，表達產生兩種野生型p53蛋白：含精氨酸的p53蛋白(Arg)或含脯氨酸的p53蛋白(Pro)，由此使得一般人群中攜帶Arg/Arg、Arg/Pro和Pro/Pro三種基因型之一。Thomas[3]等用含有可編碼Arg型和Pro型p53蛋白相應基因的質粒轉化有p53缺陷的鼠細胞，得出轉化細胞中兩種p53蛋白表達水平基本相同，但Pro型p53的轉錄激活能力比Arg型p53約高一倍。這兩種蛋白抑制轉化細胞生長和凋亡的能力也不同，以HPVE7-EJ-ras癌基因轉化的BRK細胞為對象進行抑制實驗，發(fā)現Arg型p53能更有效地抑制轉化細胞克隆形成，而誘導Saos-2細胞凋亡的實驗表明，轉染Arg型p53的細胞死亡動力學明顯快于轉染Pro型p53者。

3 p53第72密碼子多態(tài)性與腫瘤

分子流行病學研究顯示， p53基因第72密碼子多態(tài)性與多種惡性腫瘤的遺傳易感性有關，且與各種腫瘤易感性的關系報道不一致，目前尚無統(tǒng)一的定論。

3.1與宮頸癌的相關性 Malisic等[4]發(fā)現攜帶Arg/Arg純合基因型的塞爾維亞婦女患宮頸癌的的風險更大。Pei Jiang等[5]研究中國南方人群發(fā)現攜帶Arg/Arg 純合基因型者患宮頸癌的風險增加。相反的，Roh JW等[6]研究了韓國宮頸癌患者，發(fā)現Pro基因型是宮頸癌的遺傳易感因素。然而，Oliveira等[7]通過研究宮頸脫落細胞發(fā)現在葡萄牙婦女中Arg/Arg純合基因型并未增加患宮頸癌的風險。

3.2與肺癌的相關性 Siyang Wang等[8]嚴格入選14篇相關文章對亞洲人群p53第72密碼子多態(tài)性與肺癌發(fā)生相關性進行了最新的Meta研究，發(fā)現Pro基因型攜帶者患肺癌的風險明顯增高，而且鱗癌患者攜帶Pro基因型的頻率低于腺癌患者，吸煙患者攜帶Pro基因型的頻率高于非吸煙者。Fan等[9]報道攜帶Pro純合基因型的美國白人患肺腺癌的風險明顯增高，日本人該基因型攜帶者患吸煙相關性肺癌的風險是其它基因型的1.7倍。而Matakidou等[10]行Meta分析后認為p53基因第72密碼子多態(tài)性與肺癌發(fā)生易感性關系不大。

3.3 與大腸癌的相關性 Dastjerdi等[11]研究發(fā)現在伊朗伊斯法罕省人群中Arg/Arg基因型可增加其大腸癌的發(fā)生風險。Aizat等[12]報道攜帶Pro/Pro基因型者患大腸癌幾率是攜帶Arg/Arg基因型者的兩倍。辛大平等[13]納入12篇病例對照研究后進行Meta分析，提示p53基因第72密碼子多態(tài)性與亞洲人和高加索人結直腸癌的發(fā)病風險無明顯相關性，p53基因多態(tài)性可能不是結直腸癌易感性的獨立影響因素。

3.4與食管癌的相關性 張健慧等[14]報道Pro/Pro基因型是食管癌的遺傳易感因素。Y.Shao等[15]發(fā)現Arg/Arg基因型與中國大陸人群食管癌發(fā)生有顯著關聯，可能是食管癌發(fā)生易感性的獨立因子，這種關聯性在女性及年輕患者中尤為明顯。而Piao等[16]發(fā)現韓國人群中攜帶Pro/Pro基因型者更易發(fā)生食管癌。Peixoto等[17]認為HPV感染相關食管癌的發(fā)生與p53基因多態(tài)性無關。

3.5與胃癌的相關性Kui Jie Liu等[18]行Meta分析得出在亞洲人群中，Arg/Arg基因型可降低胃癌的發(fā)病風險，且基因型的表達與胃癌的發(fā)生階段、發(fā)生部位、分化程度及轉移情況均有關系。Filho等[19]報道Arg/Arg基因型是胃癌發(fā)生的一個保護性因素，攜帶Pro/Pro基因型者胃癌發(fā)生年齡較攜帶Arg/Arg基因型者早。國內張偉華等[20]報道Arg/Arg基因型與西北人群胃癌尤其是彌漫性胃癌的高風險具有相關性。但Mojtahedi等[21]報道p53基因Arg72Pro多態(tài)性與印度患者的胃癌無相關性。

目前，p53基因第72密碼子多態(tài)性與腫瘤易感性研究較為廣泛，但在各腫瘤中研究結果尚不一致，這可能與樣本量不同、地域差異、種族差異及研究方法均有一定關系，并且p53基因第72密碼子多態(tài)性與腫瘤發(fā)生的確切機制仍不明確，需待進一步的研究。

參考文獻：

[1]Lane DP， Crawford LV. T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells [J]．Nature，1979，278(5701):261-263.

[2]Baker s J，Fearon ER，Nigm JM，et a1．Chromosome 17 de-letions and

p53 gene mutations in colorectal carcinoma[J]．Science，1989，244(4901)：217-221．

[3]Thomas M，Kalita A，Labrecque S，et al.Two polymorphism variants of wild type p53 differ biochemically and biologically[J].Mol Cell Biol，1999，19(2):1092-1100.

[4]Malisic E， Jankovic R， et al.TP53 codon 72 polymorphism and risk of cervical carcinoma in Serbian women[J]．Arch Gynecol Obstet，2013 ，288(3):621-625.

[5]Jiang P， Liu J， Zeng X， et al.Association of TP53 codon 72 polymorphism with cervical cancer risk in Chinese women[J]．Cancer Genet Cytogenet，2010，197(2):174-178.

[6]Roh JW， Kim BK， et al.P53 codon 72 and p21 codon 31 polymorphisms and susceptibility tocervical adenocarcinoma in Korean women[J].Oncol Res，2010，18(9):453-9.

[7]Soliveira ， Santos AM， et al.The p53 R72P polymorphism does not influence cervical cancer development in a Portuguese population: a study in exfoliated cervical cells[J]．J Med Virol，2008 ，80(3):424-429.

[8]Wang S， Lan X， et al.P53 codon 72 Arg/Pro polymorphism and lung cancer risk in Asians: an updated meta-analysis[J]．Tumour Biol，2013 ，34(5):2511-2520.

[9]Fan R， Wu MT， Miller D， et al. The p53 codon 72 polymorphismand hung cancer risk [J]．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2000， 9(10):1037-1042.

[10] Matakidou A，Eisen T'Houlston RS．TP53 polymorphisms and lung cancer risk：a systematic review and meta-analysis[J]．Mutagenesis，2003，18：377-385．

[11]Dastjerdi MN.TP53 codon 72 polymorphism and P53 protein expression in colorectal cancer specimens in Isfahan[J]．Acta Med Iran，2011，49(2):71-77.

[12]Aizat AA， Shahpudin SN， et al.Association of Arg72Pro of P53 polymorphism with colorectal cancer susceptibility risk in Malaysian population[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2011，12(11):2909-2913.

[13]辛大平，鄭佳佳.Meta分析p53基因第72位密碼子多態(tài)性和結直腸癌的發(fā)病風險的關系[J]．中國當代醫(yī)學，2011，01(18):148-150.

[14]張健慧，李琰，王瑞，等.中國人食管癌及肺癌發(fā)病風險與p53基因多態(tài)性[J]．中華腫瘤雜志，2003，25:365-367．

[15]Shao Y， Tan W， Zhang S.P53 gene codon 72 polymorphism and risk of esophageal squamous cell carcinoma: a case/control study in a Chinese population[J]．Dis Esophagus，2008，21(2):139-143.

[16]Piao JM， Kim HN， et a1．p53 codon 72 polymorphism and the risk of esophageal cancer: a Korean case-control study[J]．Dis Esophagus，2011 ，24(8):596-600.

[17]Peixoto Guimaraes D，Hsin Lu S，snijders E et a1．Absence of associon between HPV DNA，TP53 codon 72 polymorphism，and risk of esophageal cancor in a high-risk area of China[J]．Cancer Lctt，2001，162：231-235．

[29]Yi SY， Lee WJ.A p53 genetic polymorphism of gastric cancer: Dif2ference between early gastric cancer and advanced gastric cancer[J]. World J Gastroenterol，2006 ，12(40):6536-6539.

[18]Liu KJ， Qi HZ， et a1．An updated meta-analysis of the p53 codon 72 polymorphism and gastric cancer risk[J]．Mol Biol Rep，2012 ，39(8):8265-75.

[19]Neves Filho EH， Cordeiro DE， et a1．TP53 Codon 72 and Intron 3 Polymorphisms and Mutational Status in Gastric Cancer: An Association with Tumor Onset and Prognosis[J]. Pathobiology，2012 ，79(6):323-328.

[20]張偉華，劉玉華，郭鳳霞，等.p53基因Arg72Pro單核苷酸多態(tài)性與西北人群胃癌高發(fā)風險的相關性研究[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2010，28(16):100-101.

[21]Mojtahedi Z，MR Haghshenas MR， Hosseini SV，et al. p53 codon 72 polymorphism in stomach and colorectal adenocarcinomas in Iranian patients[J]．Indian J Cancer， 2010，47(1):31-34.

編輯/肖慧