β1-\\β2-腎上腺素受體的研究進(jìn)展

作為交感神經(jīng)遞質(zhì)的去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、內(nèi)分泌激素的腎上腺素（Epinephrine，E）以及進(jìn)入體內(nèi)的兒茶酚胺類藥物，參與體內(nèi)多數(shù)器官功能的調(diào)節(jié)。而這些調(diào)節(jié)都要通過(guò)靶器官上的腎上腺素受體（Adrenergic Receptor，AR）來(lái)實(shí)現(xiàn)。腎上腺素受體廣泛參與外周血液循環(huán)、肌肉收縮、代謝調(diào)控以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)。并且， 在所有與G蛋白藕聯(lián)的膜表面受體中，腎上腺素受體是目前了解相對(duì)最清楚的一種， 因而腎上腺素受體又可作為研究整個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體家族的一個(gè)理想模型。因此，研究腎上腺素受體具有非常重要的意義。腎上腺素受體可以分成α1，α2與β三大類。其中β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor，β-AR)中的β1-AR和β2-AR兩種亞型對(duì)機(jī)體具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文綜述近年來(lái)β1-AR和β2-AR研究的進(jìn)展，主要包括β1-AR和β2-AR的分子生物學(xué)特征、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、重要臟器中β1-AR和β2-AR的分布狀況及生理調(diào)節(jié)效應(yīng)。

1 分子生物學(xué)特征

1986與1987年，Lfkowitz的實(shí)驗(yàn)室先后得到了β1-AR和β2-AR的cDNA克?。害?-AR基因位于10q24-q26，全長(zhǎng)DNA中無(wú)內(nèi)含子，其開(kāi)放讀碼框架(149lbp)編碼β1-AR的477個(gè)氨基酸；β2-AR的基因位于5q32-q34，無(wú)內(nèi)含子，開(kāi)放讀碼框架(1239bp)編碼β2-AR的413個(gè)氨基酸。β1-AR和β2-AR具有54%的同源性，即使在跨膜區(qū)也只有71%的同源[1，2]。

2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 β-腎上腺素受體經(jīng)典信號(hào)通路[3]β1-AR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:β1-Gs-AC-cAMP-PKA，進(jìn)而使L-型鈣通道等功能蛋白磷酸化， 增加收縮期心肌細(xì)胞的Ca++內(nèi)流和肌漿網(wǎng)的Ca++釋放，使心肌收縮力增強(qiáng)；而在舒張期PKA磷酸化phospholamban、torponin等，phospholanbran增加肌漿網(wǎng)Ca++-ATP酶的活性，提高舒張期肌漿網(wǎng)對(duì)Ca++的攝取，torponin I降低torponin C對(duì)Ca++的親和力，進(jìn)一步促進(jìn)心肌的舒張[4]；另外，β1-AR還有一條PKA非依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同樣開(kāi)始于β1-AR與Gs的結(jié)合，進(jìn)而由鈣離子介導(dǎo)激活CaMKⅡ，引起心肌細(xì)胞凋亡(見(jiàn)圖1)。

β2-AR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:β2-AR與Gs結(jié)合，經(jīng)AC-cAMP-PKA途徑引起功能蛋白磷酸化(同β1-AR)。同時(shí)， β2-AR可與Gi結(jié)合，然后通過(guò)Giβγ-PI3K-PKB途徑介導(dǎo)心力衰竭期間的心肌保護(hù)和抗凋亡作用(見(jiàn)圖1)。

圖1經(jīng)典的β1-AR與β2-AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

（引自：Rui-Ping Xiao， et al. TRENDS in Pharmacological Sciences， 2004， 25: 259)

2.2 β-arrestin介導(dǎo)的β-AR信號(hào)通路除了β-AR的G蛋白依賴信號(hào)途徑之外， 還存在著一種β-arrestin介導(dǎo)的β-AR信號(hào)途徑。β-AR通過(guò)β-arrestin轉(zhuǎn)位激活表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)進(jìn)而激活ERK信號(hào)通路[5]。β-AR經(jīng)配體激活后即被GRK5/6磷酸化， 并作用于β-arrestin。β-arrestin通過(guò)Src激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metal proteinase， MMP)， MMP促進(jìn)肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor， HB-EGF)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。游離HB-EGF可以結(jié)合EGFR， 形成二聚體和催化自身磷酸化， 由此激活下游ERK信號(hào)通路。（見(jiàn)圖2）

圖2β-arrestin介導(dǎo)的β-AR信號(hào)通路

（引自楊承志，李子健. β-arrestin與β-腎上腺素受體. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)， 2012， 34(11): 1080.）

3 分布與功能

3.1 心臟的分布與功能β1-AR與β2-AR共存于心臟，并且廣泛分布于心室和心房肌細(xì)胞。β1-AR是調(diào)節(jié)心臟功能的主要受體。心臟β1-AR在兒茶酚胺引起的正性變時(shí)和正性變力效應(yīng)中起主要作用[6]。

在心臟中， 依賴β-arrestin的EGFR轉(zhuǎn)位激活可以抑制β-AR持續(xù)激動(dòng)引起的心肌細(xì)胞凋亡和病理性心臟重塑[7]。并且，β-arrestin介導(dǎo)β-AR內(nèi)化后， 可以引起蛋白激酶B(PKB/Akt)的活化， 活化的Akt參與心肌細(xì)胞肥大過(guò)程[8]。

β1-AR興奮心肌發(fā)生凋亡，而β2-AR興奮卻能夠保護(hù)心肌細(xì)胞防止凋亡[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期β1-AR興奮能夠使培養(yǎng)新生或成年大鼠心肌細(xì)胞出現(xiàn)肥厚特征，在β2-AR阻斷前提下，異丙腎上腺素刺激成年大鼠的心室肌細(xì)胞也能出現(xiàn)肥厚性生長(zhǎng)，進(jìn)一步提示β2-AR興奮可以抑制β1-AR介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥厚[10]。

3.2 肺臟內(nèi)分布及功能大鼠肺臟組織中β1-AR、β2-AR、β3-AR三種亞型均有表達(dá)[11]，但β2-AR是調(diào)節(jié)肺臟生理功能的主要受體亞型。β1-AR、β2-AR不僅分布于肺臟呼吸道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞上，而且在肺血管平滑肌上也有表達(dá)，β1-AR、β2-AR的表達(dá)隨著支氣管管徑逐漸變細(xì)而表達(dá)數(shù)量逐漸增多，β2-AR所占的比例也逐漸增大[12]，在肺泡上皮細(xì)胞達(dá)到最高水平。全身90%以上的β2-AR都表達(dá)在肺泡[13]。

生理情況下，肺循環(huán)系統(tǒng)的β2-AR作用占優(yōu)勢(shì)，有利于肺血管舒張和抑制平滑肌增生[14]。激動(dòng)肺臟β2-AR會(huì)導(dǎo)致支氣管平滑肌舒張、肺泡液體清除率增加、肺組織鈉離子通道的開(kāi)放等[15]。β2-AR激動(dòng)劑對(duì)肺泡上皮細(xì)胞Na+轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)，屬于兒茶酚胺依賴性機(jī)制。β2-激動(dòng)劑通過(guò)激活β2-AR，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量促進(jìn)肺泡II型細(xì)胞對(duì)Na+的主動(dòng)吸收，促進(jìn)新生動(dòng)物肺和離體人肺的肺泡內(nèi)液體的清除。

3.3 腎臟分布及功能有學(xué)者研究確定腎臟球旁器顆粒細(xì)胞上存在β1-、β2-腎上腺素能受體基因表達(dá)[16]。

腎交感神經(jīng)對(duì)腎素分泌的影響主要是通過(guò)末梢直接釋放去甲腎上腺素，后者與腎臟近血管球復(fù)合體(包括入球小動(dòng)脈壁顆粒細(xì)胞、遠(yuǎn)端曲管起始部致密斑等) β1-AR結(jié)合，進(jìn)一步上調(diào)cAMP信息，從而引起腎臟近血管球復(fù)合體合成和分泌腎素[17]。進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)血容量增加，血壓升高。更進(jìn)一步證實(shí)了β1-AR和β2-AR在腎臟調(diào)節(jié)血容量中的重要作用。

另有研究表明，在腎小管上皮細(xì)胞表面也存在β1-AR [18]。

3.4 肝臟的分布及功能有學(xué)者使用蛋白質(zhì)印跡法（western blotting）和反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）兩種方法研究顯示，肝臟星狀細(xì)胞（HSC）上存在β1-AR表達(dá)[19]。但也有學(xué)者通過(guò)RT- PCR方法證實(shí)HSC表達(dá)β1-AR、β2-AR[20]。肝組織和HSC表達(dá)腎上腺素能神經(jīng)受體的情況尚不清楚，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定。

而HSC上表達(dá)的β1-AR被兒茶酚胺類物質(zhì)激活后參與肝臟纖維化過(guò)程[21]，且在肝臟纖維化過(guò)程中表達(dá)增加。交感神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)對(duì)HSC生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)參與肝纖維化的進(jìn)展，這種調(diào)節(jié)功能功能是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)與HSC上不同腎上腺素受體亞型結(jié)合，激活受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。去甲腎上腺素對(duì)體外活化的HSC具有促增值和抑凋亡作用，主要通過(guò)α- AR和β2- AR起作用[20]。

綜上所述，β1-AR和β2-AR廣泛分布于體內(nèi)，特別是在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等一些重要臟器。它們通過(guò)不同途徑被激活后對(duì)機(jī)體具有重要的生理調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)對(duì)β1-AR和β2-AR的研究有了很大進(jìn)展，對(duì)人類諸多疾病的預(yù)防和治療提供了豐富的理論基礎(chǔ)。但關(guān)于β1-AR和β2-AR還有很多未知的和亟待解決的問(wèn)題，相信隨著β-腎上腺素受體研究的進(jìn)展，會(huì)提供人們更完善的疾病防治的思路和方法。

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