吉非替尼治療PS4分重癥晚期肺腺癌患者4例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘要：目的 探討吉非替尼治療PS 4分重癥晚期肺腺癌患者的療效和安全性。方法 對(duì)4例PS評(píng)分4分的重癥肺腺癌患者，觀察其服用吉非替尼250mg/d后1w及2個(gè)月后的PS評(píng)分及影像學(xué)改變并進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 所有患者的胸腔積液在10d內(nèi)吸收；PS評(píng)分在服藥后1w較前平均降低1分；2個(gè)月后PS評(píng)分較前平均降低2分，療效評(píng)價(jià)4例均達(dá)到PR；2例基因突變患者的PFS達(dá)到8個(gè)月，2例基因狀態(tài)不明的患者PFS已超過(guò)6個(gè)月，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 對(duì)PS 4分EGFR突變的重癥晚期肺腺癌患者，吉非替尼可用于搶救治療，患者短期內(nèi)得到良好治療效果且安全性好；對(duì)于基因狀態(tài)不明的重癥肺腺癌患者，吉非替尼的診斷性治療相比最佳支持治療可能會(huì)給部分患者帶來(lái)生存獲益。

關(guān)鍵詞：吉非替尼；ECOG評(píng)分；晚期肺腺癌；胸腔積液

肺癌是當(dāng)前腫瘤死亡的首要病因，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80％，而且肺腺癌發(fā)病率逐年上升。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs，如吉非替尼等）以其高效低毒的優(yōu)勢(shì)，給晚期EGFR突變的肺腺癌患者帶來(lái)了長(zhǎng)期的生存獲益，并提高了生活質(zhì)量[1]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床指南和中國(guó)肺癌臨床指南都推薦EGFR-TKIs作為EGFR突變陽(yáng)性患者一線治療藥物[2]。但目前大多數(shù)臨床研究均針對(duì)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)所制定的活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分 (performance status，PS)0-2分的患者，對(duì)于PS 3-4分的患者研究較少。我們對(duì)4例PS評(píng)分4分的晚期重癥肺腺癌患者以吉非替尼進(jìn)行治療，患者病情在短期內(nèi)得到良好效果且安全性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料4例肺腺癌患者來(lái)源于廣醫(yī)四院呼吸內(nèi)科2012年1月~2013年12月的住院患者，住院前已明確診斷，且伴有大量胸腔積液并肺外轉(zhuǎn)移，患者入院均病情危重需車床或輪椅運(yùn)送入院，采用2009國(guó)際肺癌研究會(huì)（IASLC）第7版肺癌國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，為cT4N3M1b，Ⅳ期；其中男性2例，女性2例；年齡53~69歲，平均60.75歲；PS評(píng)分為4分，無(wú)法耐受化療。

1.2 方法所有患者行胸腔閉式引流術(shù)以緩解氣促癥狀，2例（A、B）患者胸水標(biāo)本送外院行EGFR檢測(cè)，顯示突變陽(yáng)性（A：19外顯子缺失delE746-A750；B：21外顯子L858R），即予吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司）250mg/d口服。另2例患者拒絕基因檢測(cè)，給予最佳支持治療效果欠佳，病情逐漸加重，患者家屬自行購(gòu)買吉非替尼250mg/d口服治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)患者服用吉非替尼前和服用后1w及2個(gè)月后的ECOG評(píng)分全稱進(jìn)行比較，并觀察2個(gè)月后病灶的影像學(xué)變化，按RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]對(duì)腫瘤治療效果進(jìn)行評(píng)估及治療隨訪。

2結(jié)果

2.1短期療效患者胸腔積液均在服藥后10d內(nèi)逐漸減少并拔除引流管?；颊?w后PS評(píng)分均為3分，較服藥前下降1分；2個(gè)月后PS評(píng)分除1例維持3分外，其余1例1分，2例2分，見(jiàn)表1。

2.2影像學(xué)改變患者治療前胸部增強(qiáng)CT掃描均為肺腺癌并雙肺轉(zhuǎn)移，其中2例（A、B）原發(fā)病灶較大，最大直徑分別為7.7cm和8.2cm，另外2例表現(xiàn)為患側(cè)肺的大片實(shí)變并雙肺彌漫小結(jié)節(jié)病灶（原發(fā)病灶不明確，轉(zhuǎn)移病灶直徑均<3cm）。吉非替尼治療2個(gè)月后4例患者病灶均有不同程度的縮小，個(gè)別小轉(zhuǎn)移灶消失，按RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為PR(基線病灶長(zhǎng)徑總和明顯縮小)（表1）。

2.3遠(yuǎn)期隨訪胸水EGFR突變明確的2例（A、B）患者在服藥后8個(gè)月進(jìn)展復(fù)發(fā)，患者A接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療2程，與口服吉非替尼交替治療共5個(gè)月，目前穩(wěn)定；患者B復(fù)發(fā)后拒絕繼續(xù)治療，2個(gè)月后死亡。其余2例基因狀態(tài)不明患者分別口服吉非替尼已超過(guò)6個(gè)月，目前情況良好未見(jiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

2.4副作用所有患者均出現(xiàn)輕度腹瀉，2~3次/d稀便；2例出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，均可耐受未予特殊處理，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

3.1目前研究表明，東亞非小細(xì)胞肺癌患者胸腔積液中EGFR突變率為26％～41％，且突變主要發(fā)生在19號(hào)外顯子的缺失突變(19-del)(48％～81％)和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變(L858R)(18％～52％)，與組織標(biāo)本中EGFR突變率及熱點(diǎn)突變位點(diǎn)一致，因而胸水EGFR檢測(cè)可作為臨床肺腺癌分子診斷的有效補(bǔ)充手段[4]，但目前研究不足，尚未列入指南推薦。本組2例患者胸水中檢測(cè)到EGFR突變陽(yáng)性，雖然患者一般狀態(tài)較差，PS評(píng)分高，吉非替尼治療仍得到近期的良好效果，并未給患者帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性良好，與研究結(jié)果相符。

3.2由于患者在文化程度、疾病認(rèn)知等方面的欠缺以及患者意愿的差異，部分晚期肺腺癌患者就診時(shí)已是危重，難以耐受經(jīng)皮肺穿刺活檢或支氣管鏡活檢等有創(chuàng)檢查，因而無(wú)法進(jìn)行有效的基因檢測(cè)；由于PS評(píng)分較高，患者亦難以耐受毒副反應(yīng)嚴(yán)重的全身化療，按指南只能予最佳支持治療，也就是說(shuō)這部分患者的生命就快終結(jié)。然而PIONEER、ICAN研究顯示在東亞肺腺癌患者中EGFR的突變率可以高達(dá)50%[5]，也就是說(shuō)，肺腺癌基因狀態(tài)不明的患者仍有約50%使用靶向治療的機(jī)會(huì)，同時(shí)也意味著基因狀態(tài)不明的晚期重癥肺腺癌患者仍有改善生活質(zhì)量并繼續(xù)生存的機(jī)會(huì)。且臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)顯示吉非替尼的中位起效時(shí)間僅為8d[5]，短期內(nèi)就可觀察到療效，因此，個(gè)別危重癥晚期肺腺癌患者，如果標(biāo)本不符合基因檢測(cè)條件，和病情不允許重新取標(biāo)本做基因檢測(cè)時(shí)，臨床醫(yī)生可否嘗試以靶向藥物作為診斷性治療，為這部分患者爭(zhēng)取生存的機(jī)會(huì)，是個(gè)值得思考的問(wèn)題。

3.3本組2例患者基因狀態(tài)不明，但靶向治療有效，基因突變需高度懷疑。我們發(fā)現(xiàn)4例患者在影像學(xué)上均為肺腺癌伴雙肺結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)移灶，其中2例患者在口服藥8個(gè)月后出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)，考慮可能與原發(fā)病灶較大相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌轉(zhuǎn)移灶在3個(gè)以上或者彌漫性病變和（或）有胸腔積液者EGFR-TKI治療效果較好，認(rèn)為CT表現(xiàn)可能對(duì)療效有一定預(yù)測(cè)作用；同時(shí)亦有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>3cm患者治療有效率顯著降低，病灶大小是吉非替尼治療有效率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，但仍需要更大樣本的研究。

綜上所述，對(duì)于PS評(píng)分較差且基因狀態(tài)不明，尤其是合并胸腔積液，且影像學(xué)提示同時(shí)雙肺有多發(fā)結(jié)節(jié)病灶的晚期重癥肺腺癌患者，由于無(wú)法耐受侵入性檢查或現(xiàn)有的檢查未能得到足夠的組織或細(xì)胞進(jìn)行有效的基因檢測(cè)時(shí)，基于亞裔患者50%的EGFR突變率，與其最佳支持治療等待生命終結(jié)，不如予吉非替尼等高效低毒，且短期內(nèi)可見(jiàn)治療效果的靶向藥物進(jìn)行一線搶救治療，可能會(huì)給一部分患者帶來(lái)生存機(jī)會(huì)。但該觀點(diǎn)是否可行仍需要在嚴(yán)格的臨床指引下進(jìn)行大量的病例研究以提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mok TS. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma[J]. N Engl J Med， 2009，36(1)：947-57.

[2]Mitsudomi T， et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label， randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol 2010， 10(11)：121-128.

[3]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)肺癌臨床指南（2010年版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：57-60.

[4]Kimura H， Fujiwara Y， Sone T， et a1. EGFR mutation status in tumour-derived DNA from pleura: effusion fluid is a practical basis for predicting the response to gefitinib[J]. Br J Cancer， 2006， 9(5)：1390-1395.

[5]Zhang X. EGFR mutation rate of early stage NSCLC and adjuvant therapy in real practice[J]. ASCO Abstract， 2013， 1(1)：1547.

[6]王毓洲，寧曉紅，周建鳳，等. EGFR-TKI治療肺腺癌療效與胸部CT特征相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)肺癌雜志，2008，11（2）：236-240.編輯/哈濤