羥考酮\\芬太尼對(duì)患者呼吸抑制的臨床觀察

摘要：目的觀察羥考酮、芬太尼對(duì)患者呼吸的影響。方法選擇擇期全麻下手術(shù)患者30例，ASA I～Ⅱ級(jí)，隨機(jī)分成3組（n=10），三組患者在靜脈使用咪唑安定0.02mg／kg，10min后，分別測(cè)定CO2通氣反應(yīng)。再給予鹽酸羥考酮注射液0.1mg/kg組（P1組），鹽酸羥考酮注射液0.05mg/kg組（P2組），芬太尼注射液1ug/kg組（D組）。觀測(cè)各組給藥后5min的呼吸頻率(RR)、潮氣量(VT)及呼氣末CO2分壓 (PETCO2)，并在給藥后5min行動(dòng)脈血?dú)夥治?；測(cè)定各組阿片藥物使用后5min的CO2通氣反應(yīng)。結(jié)果三組患者在阿片類(lèi)藥物使用前、后的RR、PETCO2無(wú)明顯改變（P>0.05）；VT在用藥后明顯下降（P<0.01）。三組患者用藥后CO2通氣反應(yīng)曲線(xiàn)的斜率都明顯右移。P2組、D組對(duì)CO2通氣反應(yīng)的抑制相當(dāng)（P>0.05），P1組對(duì)CO2通氣反應(yīng)的抑制最強(qiáng)（P<0.05）。結(jié)論羥考酮、芬太尼對(duì)全麻患者的呼吸功能及呼吸中樞都有抑制作用，同等效價(jià)羥考酮對(duì)呼吸的抑制強(qiáng)于芬太尼。

關(guān)鍵詞：羥考酮；芬太尼；CO2通氣反應(yīng)

鹽酸羥考酮是從阿片生物堿蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片類(lèi)藥物，屬于阿片受體激動(dòng)藥，其藥理作用部位主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌，臨床適用于中等程度以上疼痛的鎮(zhèn)痛治療。芬太尼是經(jīng)典的阿片受體激動(dòng)藥，常用于手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛。眾所周知，CO2是調(diào)節(jié)呼吸中樞興奮性最重要的體液因素。CO2通氣反應(yīng)可反應(yīng)藥物對(duì)呼吸中樞的抑制情況。本研究擬評(píng)價(jià)在同等劑量咪唑安定的作用下這兩種藥物對(duì)患者的呼吸功能及CO2通氣反應(yīng)的影響[1]。

1資料與方法

1.1一般資料選擇擇期全身麻醉下行手術(shù)的患者30例，ASA I～Ⅱ級(jí)，年齡20～65歲，體重45～85Kg。術(shù)前均無(wú)明顯循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病，無(wú)明顯肝腎功能障礙，近期無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠藥服藥史?；颊唠S機(jī)分為三組，每組患者10例，三組患者在靜脈使用咪唑安定0.02 mg/kg后，再分別給予鹽酸羥考酮注射液0.1mg/kg組（P1組），鹽酸羥考酮注射液0.05mg/kg組（P2組），芬太尼注射液1ug/kg組（D組）。

1.2方法所有患者術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲8h，不用術(shù)前用藥?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)監(jiān)護(hù)ECG、無(wú)創(chuàng)血壓、HR、SpO2和RR，開(kāi)放外周靜脈。

1.3觀察指標(biāo)三組患者在靜脈給予咪唑安定后10min及給予阿片類(lèi)藥物后5min兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別監(jiān)測(cè)RR、VT、PETCO2，同時(shí)注藥后5min行右股動(dòng)脈穿刺測(cè)血?dú)夥治觯^察PaCO2和PaO2。在給予咪唑安定后10min及給予阿片類(lèi)藥物后5min分別測(cè)定CO2通氣反應(yīng)，并觀察各組患者注藥后的反應(yīng)（膈肌痙攣、呼吸暫停、惡心嘔吐、皮膚瘙癢）。

1.4 CO2通氣反應(yīng)測(cè)定[2]通過(guò)緊閉面罩與去除鈉石灰罐的循環(huán)緊閉式麻醉機(jī)行自主呼吸。貯氣囊的容量為3 L，先預(yù)充純氧，并以0.5～0.8L/ min的流率持續(xù)向緊閉系統(tǒng)內(nèi)輸氧。使患者呼出氧濃度保持在50％以上，手指脈氧SpO2保持在96%以上。用Datex Ohmeda Avance麻醉工作站連接面罩的Y形接頭，四頭帶固定面罩，使面罩與患者面部緊密接觸。連續(xù)監(jiān)測(cè)PETCO2、FeO2、RR、VT和MV。受試者入手術(shù)室，麻醉醫(yī)生向患者解釋實(shí)驗(yàn)步驟，并取得同意并簽署麻醉同意書(shū)后，分別自前臂正中靜脈給予咪唑安定0.02mg/kg，10min后通過(guò)上述重吸入系統(tǒng)呼吸時(shí)，PETCO2逐漸升高，通常在8~10min內(nèi)達(dá)55 mmHg，在PETCO2分別為40、45、50和55mmHg時(shí)，同步記錄RR和 MV。在首次測(cè)量后，患者脫離緊閉系統(tǒng)呼吸空氣，待PaCO2恢復(fù)正常10min后，P1組給予鹽酸羥考酮注射液(批號(hào)：AT274，萌蒂中國(guó)制藥有限公司) 用生理鹽水稀釋至1mg/ml后按0.1mg/kg定量經(jīng)靜脈緩慢推注，時(shí)間為1min。P2組給予鹽酸羥考酮注射液(批號(hào)：AT274，萌蒂中國(guó)制藥有限公司)用生理鹽水稀釋至1mg/ml后按0.05mg/kg定量經(jīng)靜脈緩慢推注，時(shí)間為1min。D組給予芬太尼注射液(批號(hào)：2130107，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)用生理鹽水稀釋至10ug/ml后按1ug/kg定量經(jīng)靜脈緩慢推注，時(shí)間為1min。注藥后5 min重復(fù)上述測(cè)定，用與PETCO2值相應(yīng)的MV值繪出CO2通氣反應(yīng)曲線(xiàn)，以PETCO2分別為40和55mmHg時(shí)的MV差除以相應(yīng)的PETCO2差，求得此曲線(xiàn)的斜率。

1.5統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者年齡、體重、性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2給予咪唑安定后三組患者RR、VT、SpO2、PETCO2組間比較無(wú)差異（P>0.05）。各組阿片藥物使用后5min患者RR無(wú)明顯改變，VT、SpO2較使用前均降低，PETCO2略升高（P<0.05），見(jiàn)表2。用藥后5min，各組的動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果為PaCO2 4.5~5.5 kPa 和PaO2 9.4～12.2 kPa：提示無(wú)通氣功能和氣體交換功能障礙。

2.3 CO2通氣反應(yīng)試驗(yàn)靜脈給予咪唑安定后10min組間比較，三組患者的CO2通氣反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異（P>0.05）；隨PETCO2升高、MV增大、RR加快。給予羥考酮或芬太尼5min后，雖然隨PETCO2升高、MV也增加、RR略加快，但增幅均顯著小于用藥前(P<0.01 )。三組患者組間比較，用阿片類(lèi)藥物前后P2組CO2通氣反應(yīng)減低40.6%±5.8% ，D組減低43.0%±5.4%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；P1組CO2通氣反應(yīng)減低63.6%±6.3%，對(duì)呼吸中樞抑制作用顯著高于其它兩組（P<0.01），見(jiàn)圖1。

2.4三組都有呼吸暫停的病例，未做特殊處理情況下，均在1min內(nèi)恢復(fù)。D組有兩例患者用藥后惡心嘔吐。綜合而言，P2組不良反應(yīng)少于其他組；隨著羥考酮用量的增加，不良反應(yīng)有一定的增多，但P1組和P2組間無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表3。

3討論

本實(shí)驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物：羥考酮、芬太尼對(duì)呼吸中樞影響的差異性，以CO2通氣反應(yīng)為主要標(biāo)準(zhǔn)。

羥考酮是阿片受體激動(dòng)劑的單一制劑，無(wú)極量封頂效應(yīng)。羥考酮口服制劑的生物利用度較好，其鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的1.5～2.0倍。而當(dāng)靜脈給藥時(shí)，嗎啡的鎮(zhèn)痛效能是羥考酮的1.5倍或者相當(dāng)[3]。鹽酸羥考酮作為鎮(zhèn)痛藥，已被列入美國(guó)藥典和歐洲藥典，用于癌癥或手術(shù)后引起的中度至重度疼痛的鎮(zhèn)痛。本研究擬觀察鹽酸羥考酮注射液靜脈給藥對(duì)呼吸的抑制情況。

CO2在調(diào)節(jié)呼吸中樞興奮性的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，CO2通氣反應(yīng)被認(rèn)為是判斷呼吸中樞興奮性的可靠指標(biāo)之一。CO2吸收入血后可透過(guò)血腦屏障引起腦脊液中的H+生成增加，從而刺激延腦呼吸中樞，使分鐘通氣量增加，也可刺激頸動(dòng)脈竇及主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，興奮呼吸中樞。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)量使用羥考酮、芬太尼前后的CO2通氣反應(yīng)，可間接反應(yīng)呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，評(píng)價(jià)不同藥物對(duì)呼吸中樞的影響程度[4]。

咪唑安定是一種新型的苯二氮卓類(lèi)衍生物，具有水溶性、起效快、消除半衰期短、不良反應(yīng)少、安全限度寬、及對(duì)呼吸循環(huán)功能抑制輕等優(yōu)點(diǎn)，有良好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和記憶缺失作用。大劑量的咪達(dá)唑侖可減少潮氣量，增加呼吸頻率，縮短呼氣時(shí)間，但不影響呼吸肌。而本實(shí)驗(yàn)中使用的小劑量的咪達(dá)唑侖，對(duì)患者呼吸功能的影響較小，同時(shí)具有以下的作用：一定的鎮(zhèn)靜作用，緩解患者緊張因素所造成的呼吸過(guò)速，減少實(shí)驗(yàn)的誤差；減輕患者實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的不適感，提高其配合度。由于三組預(yù)給咪達(dá)唑侖劑量相同，所以它并不影響羥考酮、芬太尼呼吸抑制作用差異性比較。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，與咪達(dá)唑侖聯(lián)合應(yīng)用下，實(shí)驗(yàn)劑量的羥考酮、芬太尼對(duì)CO2通氣反應(yīng)斜率明顯降低，呼吸中樞受到抑制。實(shí)驗(yàn)把羥考酮按不同劑量分為P1、P2組，目的在于證實(shí)羥考酮靜脈注射對(duì)呼吸的抑制有劑量依賴(lài)性。其中0.5倍劑量的羥考酮對(duì)呼吸中樞的抑制作用與芬太尼相當(dāng)（P>0.05），同效劑量下鹽酸羥考酮對(duì)呼吸的抑制較強(qiáng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05)。

分析原因如下：經(jīng)典的阿片受體可分為μ、δ、κ3種類(lèi)型，不同類(lèi)型受體有不同的存在位點(diǎn)及生理作用。體內(nèi)研究表明，其μ型受體可能存在μ1、μ2兩個(gè)亞型。μ1受體主要作用是鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、使心率減慢、參與催乳素分泌；μ2受體則與呼吸抑制、欣快感、瘙癢、縮瞳、抑制腸蠕動(dòng)、惡心嘔吐、生理依賴(lài)性相關(guān)。δ受體調(diào)控通過(guò)調(diào)節(jié)或拮抗μ受體所致的呼吸抑制而發(fā)揮其調(diào)節(jié)呼吸的功能。而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體與脊髓鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜相關(guān)。

三組不良事件中發(fā)生最高的是一過(guò)性呼吸暫停，其次為惡心嘔吐，其他種類(lèi)的不良事件都很低。惡心和嘔吐是阿片藥物的常見(jiàn)副作用，以女性較為常見(jiàn)，本研究中，女性較男性雖有增高的趨勢(shì)，但差異無(wú)顯著性。本實(shí)驗(yàn)是在麻醉手術(shù)前開(kāi)始，惡心和嘔吐發(fā)生率的差異可歸結(jié)為試驗(yàn)藥物的原因，即鹽酸羥考酮注射液的惡心和嘔吐的發(fā)生率低于芬太尼注射液。

綜上所述，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的初步結(jié)果，鹽酸羥考酮注射液雖然可相對(duì)安全有效地減輕急性或手術(shù)后疼痛，起效迅速，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，但是同等效價(jià)的羥考酮對(duì)呼吸的抑制作用比芬太尼強(qiáng)，惡心、嘔吐的發(fā)生較應(yīng)用芬太尼時(shí)低。

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