造血干細(xì)胞移植在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用

造血干細(xì)胞移植是指對(duì)患者行化療、放療及免疫移植等預(yù)處理治療后，輸注供者或自身造血干細(xì)胞，從而建立正常造血和免疫系統(tǒng)的一種治療方法。根據(jù)造血干細(xì)胞來源可分為異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）、同卵雙生間的同基因造血干細(xì)胞移植和自體造血干細(xì)胞移植（auoto-HSCT）。50多年前首次以保存的自體骨髓治療經(jīng)放療/化療后骨髓嚴(yán)重抑制患者并取得成功。30多年前Appelbaum等人通過自體骨髓輸注治療一組9例復(fù)發(fā)淋巴瘤，其中3例獲得長(zhǎng)期無病生存，提示大劑量化療聯(lián)合自體骨髓移植可使部分患者得以治愈[1]，從而奠定了干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)。隨著造血生長(zhǎng)因子及血細(xì)胞單采技術(shù)的進(jìn)步，外周血干細(xì)胞移植逐漸取代了骨髓移植，解決了骨髓移植造血重建速度慢、骨髓采集困難等缺點(diǎn)。臨床上應(yīng)用最多的即auto-HSCT及allo-HSCT，auto-HSCT有花費(fèi)較低（相對(duì)于allo-HSCT）、不受供者來源限制，移植后無排斥反應(yīng)，移植相關(guān)死亡率死亡率較低等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)因干細(xì)胞來源于自身，其中含有一定量的腫瘤細(xì)胞或患者經(jīng)預(yù)處理后體內(nèi)仍存在殘留腫瘤細(xì)胞，故復(fù)發(fā)率相對(duì)于allo-HSCT較高。相反的，allo-HSCT有移植物抗腫瘤效應(yīng)，復(fù)發(fā)率相對(duì)較低，可能是治愈某些血液系統(tǒng)腫瘤的唯一方法，但供者來源不足、花費(fèi)較高，多數(shù)患者存在移植物抗宿主?。℅VHD），移植相關(guān)死亡率較高。臨床上應(yīng)該充分綜合考慮，選擇合適的治療方案以盡量提高患者的生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

1急性白血病

白血病是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆疾病，受累細(xì)胞（白血病細(xì)胞）增殖失控、分化障礙及凋亡受阻，蓄積于骨髓及其他造血組織中，從而抑制骨髓正常造血并浸潤(rùn)淋巴結(jié)、脾臟等器官，根據(jù)分化程度及自然病程可分為急性和慢性兩大類。多數(shù)急性白血病患者在經(jīng)過化療誘導(dǎo)和鞏固治療后可達(dá)到完全緩解，但相當(dāng)一部分患者在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)仍會(huì)復(fù)發(fā)。PML-RARa融合基因陽性的急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）除外，全反式維A酸（ATRA）的應(yīng)用使患者預(yù)后得到巨大改善，Adès L等人指出APL患者使用ATRA+柔紅霉素+阿糖胞苷強(qiáng)化治療后2年無病生存率可達(dá)93%[2]。

NCCN指南根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)將急性髓系白血?。ˋML）分為低危、中危及高危組。低危組AML患者在大劑量阿糖胞苷鞏固強(qiáng)化治療后繼續(xù)行維持化療，其無病生存率（DFS）可達(dá)到50~60%，且治療相關(guān)死亡率僅為8~10%[3]。EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中指出接受allo-HSCT和auto-HSCT的兩組中危AML患者的長(zhǎng)期存活率相當(dāng)，分別為62%、66%，而移植相關(guān)死亡率（TRM）分別為17%、6%[4]，allo-HSCT組的TRM明顯高于auto-HSCT，故認(rèn)為低危AML患者不宜選擇行allo-HSCT治療，可選擇auto-HSCT或者維持化療。

接受維持化療的中?；颊?年總生存率（OS）只有24%，而行allo-HSCT及auto-HSCT的患者5年DFS分別為48.5%、45.2%[4]，F(xiàn)arag等人[5]的研究中比較了auto-HSCT和大劑量阿糖胞苷兩組的5年DFS，其分別為41%、45%，故allo-HSCT、auto-HSCT及大劑量阿糖胞苷化療5年DFS相差不大，均可作為中危患者緩解后的一線治療，臨床上可根據(jù)中危AML患者綜合考慮。

臨床上認(rèn)為急性淋巴細(xì)胞白血病患者不宜行auto-HSCT治療。在MRC UKALLⅫ/ECOG E2993臨床研究中，將無合適異基因供者的患者分為auto-HSCT及化療組，前者的5年總生存率（37%）明顯低于后者（46%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。如果能找到合適的異基因供者，可首選allo-HSCT治療。

2淋巴瘤

淋巴瘤（lymphoma）是源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)組織病理學(xué)改變分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩類?；羝娼鹆馨土鍪悄壳爸委熜Ч^好、治愈率較高的惡性腫瘤，通過ABVD等方案化療聯(lián)合放療，患者可良好獲益。

常規(guī)化療可使50~70%的NHL患者獲得完全緩解，但僅有30%可長(zhǎng)期無病生存，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)難治、高度惡性的NHL患者療效欠佳。Philip的研究中將對(duì)化療敏感的109例NHL復(fù)發(fā)患者分為auto-HSCT組和常規(guī)化療組，auto-HSCT組的5年DFS及OS分別為46%、53%，而常規(guī)化療組僅為12%、32%，明顯低于auto-HSCT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)SWOG S9704中將IPI評(píng)分高的彌漫侵襲性NHL患者隨機(jī)分為兩組，分別為6周期CHOP方案化療加auto-HSCT、8周期CHOP方案化療，因相關(guān)研究顯示加用利妥昔單抗（美羅華）能明顯提高CD20+的B細(xì)胞淋巴瘤患者的OS及DFS，故兩組中的相應(yīng)患者采用RCHOP方案化療，結(jié)果表明兩組的2年DFS分別為69%、56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。綜上所述，治療失敗的NHL患者及復(fù)發(fā)難治性NHL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為大劑量化療聯(lián)合auto-HSCT，具有高危因素的CR1期患者的鞏固強(qiáng)化治療也可采用。

3多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓中單克隆漿細(xì)胞大量增生，并分泌單克隆球蛋白，引起貧血、高鈣血癥、腎功能不全和骨病等臨床表現(xiàn)的疾病。

NMSG94、MRCM Ⅶ等多項(xiàng)研究得出auto-HSCT治療有效率明顯高于化療組，且無事件生存率及總生存期也明顯優(yōu)于化療組， NCCN指南中已將auto-HSCT作為年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[9]。但其生存曲線上不存在平臺(tái)期，故學(xué)者們提出雙次自體造血干細(xì)胞移植（tandem auto-HSCT）。薈萃分析顯示tandem auto-HSCT可提高M(jìn)M患者總的反應(yīng)率及無事件生存期，并不能延長(zhǎng)總生存期[10]。進(jìn)一步分層分析，第1次移植未達(dá)到VGPR的患者可能于第2次移植后達(dá)到VGPR，而第1次已達(dá)到VGPR及以上的患者單次及雙次移植療效相當(dāng)[11]。且因新藥的臨床應(yīng)用，故認(rèn)為僅第1次移植中未達(dá)到VGPR的患者推薦行tandem auto-HSCT。

Allo-HSCT可能是MM唯一治愈方法，因其有移植物抗骨髓瘤效應(yīng)，但由于MM發(fā)病年齡偏大，重要臟器功能不全，且受供著來源及經(jīng)濟(jì)影響，故不作為一線治療方案。如何能減低預(yù)處理強(qiáng)度、降低移植相關(guān)死亡率，同時(shí)能保留allo-HSCT的GVM效應(yīng)，auto-HSCT序貫減低劑量allo-HSCT（auto-RIC-allo-HSCT）應(yīng)運(yùn)而生[12]。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究提示auto-RIC-allo-HSCT治療組的24月非復(fù)發(fā)死亡率稍高于單純auto-HSCT治療組，但其5年無病生存率及總生存率明顯高于auto-HSCT治療組[13]，故對(duì)于有條件的MM患者來說，auto-RIC-allo-HSCT治療是一個(gè)合適的選擇，有治愈MM的可能，值的進(jìn)一步探索及研究。

綜上所述，造血干細(xì)胞移植在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的治療效果是肯定的，在某些疾病上已獲得非常好的療效。但如何提高患者移植前的緩解率、減少移植相關(guān)并發(fā)癥、延長(zhǎng)無病生存時(shí)間及總生存期等問題還需廣大學(xué)者進(jìn)一步探索和研究。

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