去整合素-金屬蛋白酶17與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的研究

摘要：去整合素-金屬蛋白酶17是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解過程中重要的酶類，參與多種病理過程，尤其是腫瘤的侵襲和遷移性方面。近年來，成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。本文主要從ADAM17的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能，活性調(diào)節(jié)以及金屬蛋白酶抑制劑的應(yīng)用前景等方面了解ADAM17與腫瘤侵襲和遷移的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：ADAM17；腫瘤；侵襲；轉(zhuǎn)移

腫瘤的轉(zhuǎn)移特性是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特性，癌癥發(fā)展的最重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)就是轉(zhuǎn)移的形成。由于轉(zhuǎn)移是 \"隱秘\"過程，在體內(nèi)發(fā)生，很難觀察。ADAM-17是近年來關(guān)于 \"細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和降解\"方面的熱點(diǎn)研究基因。本文將就此進(jìn)行綜述和展望。

1 ADAM17的簡介

ADAM 17于1997年被發(fā)現(xiàn)，最初被認(rèn)為是TNF-a釋放酶而被發(fā)現(xiàn)，所以又被稱為腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)換酶（TACE)[1]。ADAM 17基因位于人的第2號染色體（2p25）.ADAM 17蛋白從N基端到C基端，依次為信號區(qū)域(1-17aa)，前調(diào)控區(qū)域(18-214aa)、金屬蛋白酶區(qū)域(215-473aa)、去整合素區(qū)域(474-572aa)、富半胱氨酸區(qū)域(603-671aa)、跨膜區(qū)域0672-694aa)、上皮因子區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)的細(xì)胞表面糖蛋白區(qū)域(695-894aa)[2]。其主要功能是：通過切割位于細(xì)胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它們?nèi)苡谒蔀樯锘钚砸蜃?調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解，ADAM-17還可通過切割Notch受體和EGFR的配體，調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神經(jīng)調(diào)節(jié)素，從而調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解調(diào)節(jié)受體間信號傳導(dǎo): EGF， HB-EGF， AR和TGF- a等配體在受體間信號傳導(dǎo)起著非常重要的作用，在不同的病理生理過程中也都受到ADAM 17的調(diào)節(jié)[3]，ADAM 17在調(diào)節(jié)受體間信號傳導(dǎo)方面發(fā)揮作用。

2 ADAM17在腫瘤中的表達(dá)

近年來，許多研究都已表明ADAM17在人類多種腫瘤呈陽性高表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程。劉宏武等[4]，通過采用 Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ和ＩＨＣ方法檢測５０例食管鱗癌及對應(yīng)的正常食管黏膜中ＡＤＡＭ１７蛋白的表達(dá)。提示ＡＤＡＭ１７可能與食管癌癌細(xì)胞的失控性增殖有關(guān)，并參與食管癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處傳播機(jī)制。ＡＤＡＭ１７蛋白的高表達(dá)有可能成為判斷食管鱗癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的標(biāo)志物。同時(shí)，ADAM17在正常肝細(xì)胞中呈現(xiàn)低或者陰性表達(dá)，而在肝癌細(xì)胞HepG2中呈現(xiàn)高表達(dá)，提示該基因在肝癌進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用。有研究表明，ADAM 17可以脫落雙調(diào)蛋白 TGF-a等多種 EGFR的配體并活化 EGFR，從而提高肺癌和乳腺癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞運(yùn)動能力。張艷等[5]也認(rèn)為ADAM17 可能參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展的過程，ADAM17在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)同其病理學(xué)分級有密切關(guān)系，即ADAM17的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)，分化好的膠質(zhì)瘤中 ADAM17表達(dá)陽性率低，而分化差的膠質(zhì)瘤中陽性率高。

3 ADAM17與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

茅翔，等[6]發(fā)現(xiàn)ADAM 17的表達(dá)可能與孤立性大肝癌（HCC）惡性程度密切相關(guān)，ADAM 17可能通過脫落細(xì)胞因子和提高腫瘤細(xì)胞運(yùn)動能力從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)[7－9]在前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、頭頸部癌及腦膠質(zhì)瘤等中均存在著ADAM-17表達(dá)的明顯上調(diào)，并與腫瘤侵襲性行為相關(guān)。Klein等[10]發(fā)現(xiàn)ADAM 17在轉(zhuǎn)移到骨髓中的單個(gè)癌細(xì)胞中高表達(dá)，章建國等研究發(fā)現(xiàn)，ADAM-17在涎腺腺樣囊性癌（SACC）中發(fā)揮著促進(jìn)癌組織生長并介導(dǎo)SACC 侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，導(dǎo)致SACC遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4靶向治療藥物與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

由于很多鋅離子依賴性金屬蛋白酶(ADAMs，MMPs和ADAMTSs)有很高的關(guān)聯(lián)性并且它們的活性區(qū)存在相似性，作用于ADAMS的藥物同時(shí)可以作用于其它ADAMS和MMPs家族成員。近年來，熱門的RNAi技術(shù)有著無可比擬的優(yōu)勢。M erchant等[11]發(fā)現(xiàn)WAY-022可抑制HCA-7的DNA復(fù)制和生長，與mAb或(和)TKI聯(lián)合使用效果更加，認(rèn)為EG FR的關(guān)鍵部位包括細(xì)胞表面配體切割、配體和受體結(jié)合以及RTKs激活，針對不同靶點(diǎn)包括ADAM17的聯(lián)合治療提高了療效，同時(shí)劑量的減少可減輕副作用。抑制ADAM17潛在的抗腫瘤的抑制劑有待解決的是特異性的問題。已經(jīng)證實(shí) ErbB途徑通過多種途徑作為抗癌藥物的靶點(diǎn)， 而 ErbB配體的活化， 即胞外功能區(qū)的脫落， 現(xiàn)已成為 ErbB 途徑新藥研制的靶點(diǎn)， 因此， 針對ADAM的靶向策略將成為抗 ErbB途徑的重要補(bǔ)充。

5前景與展望

目前，EGFR、VEGF 等靶向治療藥物已取得滿意的臨床療效;由于該家族成員眾多， 結(jié)構(gòu)復(fù)雜， 不同成員在不同腫瘤的表達(dá)中存在差異，因此，還處于起步階段的ADAM17抑制劑，需進(jìn)一步明確其促腫瘤作用[12]，特別是對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究， 從而有望使 ADAM 17成為臨床中新的觀察和治療指標(biāo)。

參考文獻(xiàn):

[1]Van Schaeybroeck S， Kyula JN，F(xiàn)enton A， et al.Oncogenic Kras promotes chemotherapy-induced growthfactor shedding via ADAM17[J]. Cancer Res，2011，71(3):1071一1080.

[2]Monika G.ADAM-17: The enzyme that does it all. [J].Crit Rev Biochem MolBiol， 2010，45(2):146-169.

[3]Blanchot-Jossic， F Jarry A， Masson D，et al.Up-regulated expression of ADAM17 in humancoloncarcinoma:co-expression withEGFRin neoplasticand endothelial cells[J].J Pathol， 2005，207(2):156-163.

[4]劉宏武，朱燕.ＡＤＡＭ１７蛋白在食管鱗癌組織中表達(dá)及其臨床病理意義[J]．江蘇醫(yī)藥，2012，38(10):1180-1182.

[5]張艷.ADAM17 在腦膠質(zhì)瘤中表達(dá)的研究[Ｊ]．腫瘤學(xué)雜志，2013，19（4）：307-308.

[6]茅翔，楊連粵，黃耿文，等．ＡＤＡＭ１７ｍＲＮＡ 在孤立性大肝癌中的表達(dá)及其意義[Ｊ]．中華肝膽外科雜志，２００５，１１（８）：５４４－５４６．

[7]Yoshimura T，Tomita T，Dixon M F，et al． ADAMs (a disintegrin and metallop roteinase) messenger RNA expression in helicobacterpylori-infected，normal，and neoplastic gastric mucosa[J]． J Infect Dis，2002，185(3):332－340．

[8]Takamune Y，lkebe T，Nagano O，et al． Involvement of NF2-kap-paB2 mediated maturation of ADAM217 in the invasion of oral squamouscell carcinoma[J]． Biochem Biophys Res Commun，2008，365(2):393．

[9]Fridman J S，Caulder E． Selective inhibition of ADAM metallopro-teases as a novel approach formodulating ErbB pathways in cancer[J]． Clin Cancer Res，2007，13(6):1892．

[10]Klein CA，Seidl S，Petat-butter K，et al.Combined transcrip-tome and genome analysis of single micrometastatic czlls[J].Nat Biotechnol， 2002， 20:387-392.

[11]章建國，張弘，李峰，等.涎腺腺樣囊性癌中 ADAM-17 的表達(dá)及臨床意義[J]．臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2012，28(5):514 －517.

[12]Merchant NB， Voskresensky I， Rogers CM， et al. TACE/ADAM-17: a component of the epidermal growth factor receptor axis and a promising therapeutic target in colorectal cancer [J]. J Clin Cancer Res， 2008， 14(4): 1182-1191.

編輯/申磊