紅細(xì)胞免疫與腎臟疾病及惡性腫瘤

【中圖分類號】R692 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）02-0398-01

血紅細(xì)胞起源于骨髓多能干細(xì)胞，在全血中容積百分比約50%，是血液中數(shù)量最多的有形成分。過去一直認(rèn)為，紅細(xì)胞不僅結(jié)構(gòu)單一，其功能也僅是運輸02和C02的工具，而與免疫無關(guān)。隨著免疫學(xué)研究的深入發(fā)展，更多學(xué)者認(rèn)識到紅細(xì)胞不僅具有眾多免疫相關(guān)的物質(zhì)（如CR、LFA-3、DAF、MCP、SOD酶等），還具有識別、粘附、殺傷抗原、清除免疫復(fù)合物（IC）的作用，同時還參與機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)，有著完整的自我調(diào)控系統(tǒng)。紅細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分。目前紅細(xì)胞免疫學(xué)已成為免疫研究中最為矚目的研究領(lǐng)域之一，本文綜述了紅細(xì)胞免疫物質(zhì)基礎(chǔ)、免疫功能及其研究進(jìn)展，并對紅細(xì)胞免疫研究的現(xiàn)狀和前景加以分析。

1紅細(xì)胞免疫物質(zhì)基礎(chǔ)及功能[1-6]

免疫物質(zhì)是免疫細(xì)胞履行免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，紅細(xì)胞的免疫相關(guān)物質(zhì)包括：1）補(bǔ)體受體I型（CR1）：即簇分化抗原35（CD35）；CD55：即降解加速因子（DAF）；膜輔助蛋白（MCP）：即CD46，后二者為單鏈跨膜糖蛋白，三者同屬補(bǔ)體激活調(diào)節(jié)因子家族成員，CR1是補(bǔ)體C3b、C4b、滅活的C3b （iC3b）、C3c、Clq和甘露聚糖結(jié)合血凝素受體；CD55具有促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶衰變的活性；MCP對I因子介導(dǎo)的C3b和CAb的裂解有輔助活性。2）補(bǔ)體受體Ⅲ型（CR3）：是黏附分子整合素家族成員，主要配體是iC3b。CRI與CR3的協(xié)同作用，參與補(bǔ)體調(diào)理微生物的噬菌作用。3）紅細(xì)胞趨化因子受體（ECKR）：是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等的趨化劑和活化劑，參與多種免疫和炎癥反應(yīng)。4）CD58：即淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3，與配體CD2結(jié)合共同刺激T細(xì)胞，對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能具有重要作用。5）CD59：即膜攻擊復(fù)合物（MAC）抑制因子、保護(hù)素-18，是相對分子質(zhì)量為（18—20）×103的糖蛋白，具有限制人補(bǔ)體系統(tǒng)溶細(xì)胞活性功能。6）自然殺傷細(xì)胞增強(qiáng)因子（NKEF）：屬于抗氧化劑家族成員，具有顯著的自然殺傷（NK）細(xì)胞增強(qiáng)效應(yīng)和重要的抗氧化功能。7）CD44：是跨膜黏附分子，與透明質(zhì)酸結(jié)合，參與細(xì)胞黏附和移動、激活和增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和清除凋亡細(xì)胞及微生物病原體等。8）同種限制因子（HRF）：即C8結(jié)合蛋白，是能與C8、C9結(jié)合并參與C9階段同種限鍘性的膜蛋白，對反應(yīng)性溶血作用有嚴(yán)格種屬限制性。9）超氧化物歧化酶（SOD）：是體內(nèi)重要的氧自由基清除劑，作用底物是超氧陰離子自由基。10）吞噬抑制因子（PIF）：是從紅細(xì)胞膜表面分離的小肽，能抑制單核細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞。11）CD47：即整合素相關(guān)蛋白（IAP），是跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員。12）Duffy抗原趨化因子受體（DARC）：又稱Duffy抗原（Fy）：即CD234，是一種糖基化膜蛋白及部分趨化因子的非特異性受體，在炎癥調(diào)節(jié)及抗腫瘤免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。13）Lutheran抗原（簡稱LU抗原）：LU是個復(fù)雜的血型系統(tǒng)，LU血型抗原由紅細(xì)胞膜上的兩種高度同源的糖蛋白（CD239）攜帶：LU糖蛋白和基細(xì)胞黏連分子（B-CAM），這兩種糖蛋白均屬于免疫球蛋白超家族（Igsr）成員。與細(xì)胞內(nèi)核纖蛋白結(jié)合具有粘附、受體、信號傳導(dǎo)及參與炎癥和免疫反應(yīng)。一項最新研究表明Duffy抗原與LU抗原與腫瘤的發(fā)病機(jī)制及臨床病理特征具有相關(guān)性。

2紅細(xì)胞免疫功能（EIF）[7-13]

2.1 清除病原體和循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）

Fearon指出，C3b受體約占循環(huán)總數(shù)的95%，因而紅細(xì)胞在血中遇到免疫復(fù)合物的機(jī)會比白細(xì)胞大500～1000倍。紅細(xì)胞從循環(huán)中排除免疫復(fù)合物的能力比白細(xì)胞更為重要。同時發(fā)現(xiàn)，正常血清中也存在紅細(xì)胞免疫黏附調(diào)節(jié)因子、增強(qiáng)因子和抑制因子。機(jī)體在正常狀態(tài)下，前者活性大于后者，并可維持紅細(xì)胞免疫黏附功能的平衡。紅細(xì)胞清除免疫復(fù)合物的方式主要有：（1）紅細(xì)胞表面有過氧化物酶，可直接消除黏附的抗原物質(zhì)。（2）促進(jìn)吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬。（3）紅細(xì)胞具有雙重黏附性，不僅可以黏附免疫復(fù)合物，還可黏附自身T細(xì)胞，將抗原提呈給T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫功能，更有效地清除免疫復(fù)合物。

2.2 識別、儲存和提呈抗原

將標(biāo)記的牛血清白蛋白抗原注入新生兔體內(nèi)的實驗發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞對自我和非自我抗原有識別和儲存能力。更重要地是紅細(xì)胞具有雙重免疫黏附性，紅細(xì)胞上CRl與IC、抗原異物黏附的同時，又可黏附自身胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞，不僅增加了抗原接觸、被俘獲的機(jī)會，還將處理的抗原信號傳遞給T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞，增強(qiáng)了細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

2.3 效應(yīng)細(xì)胞樣作用

細(xì)菌、病毒及腫瘤細(xì)胞等旁路激活和黏附補(bǔ)體C3b后，通過CRl直接黏附紅細(xì)胞。CRl黏附處過氧化物酶活性增強(qiáng)，直接清除黏附的抗原物質(zhì)，從而起到效應(yīng)細(xì)胞樣作用。一項最新研究表明經(jīng)CR1結(jié)扎后釋放的ATP可促進(jìn)紅細(xì)胞脂質(zhì)的流動性并促進(jìn)紅細(xì)胞的粘附能力，同時提高T細(xì)胞的免疫清除能力。

2.4 促吞噬細(xì)胞吞噬作用

紅細(xì)胞的免疫黏附導(dǎo)致體內(nèi)變異細(xì)胞、外源異物等表面電荷改變，使其更易于吞噬。另外，紅細(xì)胞通過對CIC的競爭粘附減弱了IC對白細(xì)胞的抑制功能，從而增強(qiáng)其免疫功能。紅細(xì)胞還可通過釋放SOD，清除吞噬過程中的陰離子，保護(hù)機(jī)體，促進(jìn)吞噬。

2.5 調(diào)控淋巴細(xì)胞

CD58、CD59粘附T輔助細(xì)胞CD2從而激活T細(xì)胞免疫功能，與B細(xì)胞作用亦能促使其增殖分化產(chǎn)生免疫球蛋白。實驗表明紅細(xì)胞還可調(diào)控淋巴細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素，增加淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和IgG、IgA的含量。無論是自體、同種、異種紅細(xì)胞都能使NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能活性增強(qiáng)。體外實驗還顯示自身紅細(xì)胞還能增強(qiáng)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）毒性的產(chǎn)生。

2.6 其它

紅細(xì)胞通過CR1、MCP、DAF等參與補(bǔ)體活性的調(diào)控。

3紅細(xì)胞免疫研究進(jìn)展

3.1 腎臟疾病

3.1.1 臨床研究

慢性腎小球腎炎（CGN）是由多種原因引起原發(fā)于腎小球的一組免疫性疾病，病理類型多樣，預(yù)后不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)CGN患者經(jīng)中西藥結(jié)合治療可顯著提高CR1數(shù)量表達(dá)和粘附活性[14]。IgA腎病是一種免疫復(fù)合物引起的腎小球腎炎，存在體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者CD35活性水平含量與腎小管間質(zhì)損害程度分級呈負(fù)相關(guān)，其具體的發(fā)病機(jī)制待進(jìn)一步研究[15]，并且腎小管間質(zhì)TGF-β1表達(dá)與尿β2微球蛋白活性水平呈負(fù)相關(guān)，表明紅細(xì)胞免疫功能紊亂可能加重IgA腎病腎小管間質(zhì)損害。而生三七可升高IgA腎病患者體內(nèi)紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率（RBCC3b）和降低紅細(xì)胞免疫抑制因子（RFIR），在改善患者紅細(xì)胞免疫功能方面有積極作用，值得臨床進(jìn)一步推廣研究[16]。

慢性腎衰患者紅細(xì)胞免疫粘附功能和CD35、CD58和CD59分子均為低表達(dá)狀態(tài)?？诜炯っ改茉谝欢ǔ潭壬咸岣呗阅I衰患者紅細(xì)胞免疫粘附功能，但對CD58表達(dá)的影響不明顯，也無顯著降低肌酐的作用。血液透析對慢性腎衰患者外周血紅細(xì)胞膜免疫分子表達(dá)前后無明顯變化，促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療糾正腎性貧血后CD35，CD58和CD59顯著上升，對改善腎衰患者紅細(xì)胞免疫分子有積極的調(diào)節(jié)作用[17，18]。

3.1.2 體內(nèi)研究

急、慢性腎小球腎炎、尿毒癥患者紅細(xì)胞免疫功能呈明顯低下狀態(tài)，表現(xiàn)為RBCC3b和紅細(xì)胞免疫黏附促進(jìn)因子（RFER）下降，紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率（RICR） 和RFIR增高。其機(jī)制可能為：（1） C3b受體空位減少。主要為循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）增多，黏附到C3b受體上的數(shù)量增多，致使C3b受體空位減少，影響紅細(xì)胞免疫黏附功能。（2） C3b受體受損[13]。研究表明清開靈注射液可通過降低紅細(xì)胞IC表達(dá)，提高C3b和CD35、CD44s表達(dá)，降低腎小球尿蛋白含量，具有治療腎小球腎炎的作用[19]。也有研究證實經(jīng)黃蜀葵花總黃酮（TFA）灌胃治療后，能夠提高濕熱型慢性腎炎大鼠的紅細(xì)胞免疫黏附功能，抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生，改善腎功能[20]。綜上可知中醫(yī)藥可有效提高腎炎大鼠紅細(xì)胞免疫功能，其作用機(jī)制有待更深入的研究。

3.2 惡性腫瘤

3.2.1 臨床研究

當(dāng)紅細(xì)胞清除異物、促進(jìn)吞噬性細(xì)胞增殖、活化等功能低下時，機(jī)體罹患腫瘤的幾率也隨之增加，膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和CD59在腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)或過度表達(dá)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊，也是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的途徑之一。對于難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者其RBC-C3bR、RFER、CD3+、CD4+、CD4/CD8及NK均較正常人群降低，CD8+、RBC-ICR及RFIR、腫瘤標(biāo)志物均高于正常人，證明難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者免疫功能低下[21]。也有研究提示肝癌患者CD58分子水平較正常人群降低，甚至低于乙型肝炎及肝硬化患者，表明其免疫清除功能受到嚴(yán)重?fù)p傷[22]。一組研究發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移胃癌患者RBCC3b與RICR花環(huán)百分率均低于無微轉(zhuǎn)移患者，證明發(fā)生微轉(zhuǎn)移的早中期胃癌患者紅細(xì)胞免疫功能處于偏低狀態(tài)[23]。而維持性血液透析患者機(jī)體存在高氧化應(yīng)激狀態(tài)，由此導(dǎo)致CD35數(shù)量及免疫黏附功能均下降則可能是血液透析患者感染、炎癥及腫瘤高發(fā)的原因[24]。

3.2.2 體內(nèi)研究

紅細(xì)胞免疫缺陷動物模型腫瘤轉(zhuǎn)移病灶明顯較嚴(yán)重?zé)o紅細(xì)胞免疫缺陷動物多，其主要機(jī)制可能與紅細(xì)胞表面存在免疫粘附受體-補(bǔ)體C3b有關(guān)。然而活血化瘀藥物具有調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫的作用，可能是其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一[25]。眾多中藥中含有的多糖成分均具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等生物活性，其中落葵多糖、五味子多糖對荷瘤小鼠具有明顯抑制腫瘤生長作用，能顯著提高荷瘤小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，并可增加荷瘤小鼠腫瘤紅細(xì)胞花環(huán)率，提高紅細(xì)胞受體花環(huán)促進(jìn)率，降低RBCC3b花環(huán)抑制率，證明落葵多糖具有一定的抗腫瘤作用，并能明顯提高荷瘤小鼠的紅細(xì)胞免疫功能，其抗腫瘤作用機(jī)制可能與改善荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能有關(guān)[26，27]。

4 結(jié)語

紅細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫的重要組成部分，近年來的研究使紅細(xì)胞免疫在免疫物質(zhì)基礎(chǔ)、免疫功能以及免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等各個方面日趨完善，自成系統(tǒng)；中醫(yī)藥調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫功能的研究也取得了一定的進(jìn)展。但總體來看，國內(nèi)紅細(xì)胞免疫的分子基礎(chǔ)和應(yīng)用研究仍有待深入。目前對紅細(xì)胞免疫的評價主要限于測定其免疫黏附功能，指標(biāo)較為單一，說服力不強(qiáng)。應(yīng)進(jìn)一步探討反映紅細(xì)胞免疫功能多項指標(biāo)的篩選，建立簡便易行、靈敏特異、具有臨床應(yīng)用價值的檢測方法。致力于以借助紅細(xì)胞免疫黏附功能的紅細(xì)胞藥物載體研究、紅細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)研究和紅細(xì)胞免疫物質(zhì)基因重組生物制品的研究等。展望未來，紅細(xì)胞免疫無論是在其分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究上，還是在臨床的應(yīng)用研究、理論和實踐上均會有新的突破。

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