他汀類藥物（Statins）在防治前列腺癌中的應用及存在的問題

摘要： 前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系常見惡性腫瘤，其發(fā)病機制雖然至今不完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥患者更易患PCa或高級別PCa， PCa向去勢難治性前列腺癌（CRPC）轉變過程中常伴有癌細胞膽固醇調節(jié)機制的改變。他汀類藥物（Statins）是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床用于治療高脂血癥和預防心血管不良事件的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，Statins可能抑制PCa的發(fā)生發(fā)展，降低PCa總發(fā)病率。因此，抑制膽固醇介導的細胞生長作用成為預防和治療PCa和CRPC的新策略。

關鍵詞：前列腺癌；膽固醇；他汀類藥物

1高膽固醇是促進前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的風險因素

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系常見惡性腫瘤。在美國其發(fā)病率占惡性腫瘤第1位、死亡率占第2位[1]。在我國PCa發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)居男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第3位[2]。PCa的發(fā)病機制雖然至今不完全明確，但流行病學調查結果表明，高膽固醇血癥患者患PCa或高級別PCa危險性增加[3]，血清膽固醇>240mg/dl比血清膽固醇<240mg/dl或者臨界水平（200～240mg/dl）更易患高等級PCa，或者更容易發(fā)生轉移[4]。PCa向去勢難治性前列腺癌（CRPC）轉變過程中常伴有與細胞膽固醇合成和調節(jié)相關的蛋白或酶類的變化[5]。因此，膽固醇在PCa發(fā)生發(fā)展中的作用越來越引起人們的重視。

2他汀類降血脂藥物（Statins）可以降低PCa的發(fā)病風險

Statins是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，臨床上廣泛應用于治療高脂血癥和預防心血管不良事件的發(fā)生[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Statins可能抑制PCa的發(fā)生發(fā)展，降低PCa總發(fā)病率。Graaf等對3129例病例和16976例對照研究表明，Statins能降低約50～65%的PCa發(fā)病率[7]。Colli等分析1990年以后美國PCa發(fā)病率和死亡率下降的原因，認為Statins的廣泛使用是其中一個重要因素（1987年第一個他汀類藥物被FDA批準上市）[8]。Shannon等人對100例由前列腺穿刺活檢確診的PCa患者及202例正常對照者的斯達汀的使用情況進行了比較研究。結果發(fā)現(xiàn)PCa組中有36%的患者使用Statins，而對照組中有49%使用Statins，對其他的危險因素進行校正后，發(fā)現(xiàn)使用Statins能使PCa的發(fā)病風險降低62%。進一步對PCa的Gleason評分進行分析發(fā)現(xiàn)只有在Gleason評分大于7時，Statins與PCa之間的關系才會逆轉[8]。

3 Statins防治前列腺癌的可能機制

Statins能夠抑制膽固醇和非膽固醇合成途徑來抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化或凋亡，致腫瘤血管發(fā)生，降低腫瘤細胞的侵襲和轉移[9～12]。具體機制可概括為以下幾個方面：①脂筏途徑，他汀類藥物降低膽固醇并由此抑制和破壞脂筏的形成，阻斷腫瘤信號的轉導。此途徑為他汀類藥物抑制PCa的主要作用途徑；②雄激素途徑，降低膽固醇能夠減少血漿及前列腺組織內由膽固醇為前體合成雄激素；③由于HMG-CoA還原酶作用于膽固醇合成上早期步驟，因此他汀類藥物在減少膽固醇合成的同時也減少了甲戊二羥酸途徑上其他的產物，比如甲羥戊酸（mevalonate）。甲羥戊酸是異類戊二烯（isoprenoids）的重要前體，在PCa，異類戊二烯激活Ras/Rho信號通路而促進細胞生存和增殖。因此他汀類藥物能通過減少甲羥戊酸而減少異類戊二烯，抑制腫瘤的增殖[13]；④他汀類能直接作用于PCa細胞調亡信號通路[14]，能激活蛋白酶促進細胞凋亡或者抑制周期素依賴性蛋白激酶-2觸發(fā)細胞周期停滯，并且他汀類也能通過抗血管生成來抑制PCa[15]。

4 Statins在前列腺癌防治中存在的問題

雖然他汀類在預防和治療PCa方面有著積極的效應，但患者ADT術后，常出現(xiàn)脂類代謝異常和肥胖，應用他汀類藥物治療后其總膽固醇、甘油三酯、LDL-CE和ox-LDL仍然較高[16]。PCa患者長期高膽固醇狀態(tài)將為去勢后局部雄激素從頭合成提供微環(huán)境。當腫瘤局部睪酮和5α-雙氫睪酮達到10-14M（2.92×10-6ng/g），雄激素受體將被激活，PCa將向CRPC進展。

綜上所述，膽固醇在PCa發(fā)生、發(fā)展以及向CRPC轉變過程具有重要促進作用。針對膽固醇在PCa發(fā)生發(fā)展過程中作用，近年來科研工作者正嘗試利用降血脂藥物治療PCa。雖然他汀類在預防和治療PCa方面有著積極的效應，但其不能阻止CRPC的發(fā)生[33]。因此，抑制膽固醇介導的細胞生長作用，尋求減少PCa細胞中雄激素合成的新型制劑可能成為預防和治療PCa和CRPC的新策略。盡管目前這方面研究取得的進展有限，但參與細胞膽固醇合成和調節(jié)相關的蛋白或酶類的變化以及膽固醇和瘤細胞內雄激素從頭合成之間的關系為我們研發(fā)新型抗PCa藥物提供了思路。

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