a維生素B6預(yù)防5—氟尿嘧啶導致手足綜合征的臨床觀察

摘要：目的 觀察維生素B6預(yù)防5-氟尿嘧啶所致手足綜合征的效果。方法 50例病例均經(jīng)病理學或細胞學確診的大腸癌、胃癌患者，臨床分期為II～IV期。karnofsky評分為70～100分，應(yīng)用氟尿嘧啶持續(xù)靜滴治療。預(yù)防組30例于化療當天給予維生素B6 200mg靜脈滴注qd，至化療結(jié)束；對照組20例不用藥物預(yù)防。結(jié)果 維生素B6預(yù)防治療組手足綜合征發(fā)生率為4 6.70%，且反應(yīng)輕，無Ⅲ度手足綜合征發(fā)生；對照組手足綜合征發(fā)生率為70% ，其中III度手足綜合征為10%。預(yù)防治療組手足綜合征發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且程度輕。結(jié)論 維生素B6預(yù)防5-氟尿嘧啶導致的手足綜合征療效確定，是較理想的預(yù)防治療方案。

關(guān)鍵詞：5-氟尿嘧啶；維生素B6手足綜合征

5-氟尿嘧啶（5-fluorouraeil，5-FU）及氟尿嘧啶類藥物如卡培他濱等已較廣泛地聯(lián)合或單獨應(yīng)用于結(jié)直腸癌及胃癌、晚期乳腺癌、肝癌的治療[1，2]。其使用過程中引起的手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）是其常見的不良反應(yīng)[3]，往往導致停藥或減量，影響化療療效并降低患者的生活質(zhì)量，已被證實為氟尿嘧啶類藥物慢性劑量限制性不良反應(yīng)。因此，預(yù)防和減少氟尿嘧啶類藥物導致的HFS發(fā)生及其嚴重度是保證化療療效的關(guān)鍵，具有重要的臨床意義。本文回顧性分析了我科2003～2013年的病例，證實使用維生素B6預(yù)防治療，能明顯降低手足綜合征（HFS）發(fā)生率。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2003年～2013年南通市第三人民醫(yī)院50例經(jīng)臨床、病理學或細胞學確診為惡性腫瘤病例，kamofsky評分為70～100分，無嚴重心、肝、腎功能障礙等器質(zhì)性疾病，預(yù)計生存期>3個月。50例患者其中大腸癌35例；胃癌15例；隨機分成兩組：其中預(yù)防治療組30例，男性16例、女性14例，年齡30～85歲。排除條件：年齡<18歲或>85歲。有嚴重心、肝、腎功能衰竭，患有精神疾病，不配合治療者。經(jīng)統(tǒng)計學分析兩組在年齡、性別、病種、疾病分期構(gòu)成比等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2方法 兩組患者均給予氟尿嘧啶靜滴化療，化療方案為5-氟尿嘧啶 0.5～0.75g iv d1，氟尿嘧啶2.5～4g持續(xù)靜脈滴注46h。劑量總量為3g～4.75g，14d～21d為1個化療周期，兩組至少治療4個周期。預(yù)防治療組于化療當天開始給予維生素B6 200mg靜脈滴注qd，持續(xù)至化療結(jié)束。

1.3觀察指標 根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）分級標準對手足綜合征分為3級：① I級：手和（或）足麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m；② Ⅱ級：手和（或）足疼痛性紅斑、腫脹和/或影響正常生活的不適；③ Ⅲ級：手和（或）足濕性脫屑、潰瘍、水泡或嚴重疼痛和（或）使患者不能正常工作或生活的嚴重不適。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，組間計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2組患者共接受了306個周期的化療，預(yù)防治療組和對照組平均接受6個化療。因HFS常于第4～6個化療周期時出現(xiàn)，故本研究僅限于對4～6個化療周期進行觀察。兩組患者HFS的發(fā)生率與患者的性別、年齡和腫瘤類型無關(guān)，差異無統(tǒng)計學意義。應(yīng)用5-氟尿嘧啶4～6個周期后觀察發(fā)現(xiàn)，預(yù)防治療組HFS的發(fā)生率為46.7% （14/30），其中I、Ⅱ度HFS的發(fā)生率分別為33.3% （10/30）、13.3% （4/30），無Ⅲ度HFS的發(fā)生；對照組I、Ⅱ、III度HFS的發(fā)生率為70%（14/20），其中I、Ⅱ和Ⅲ度HFS的發(fā)生率分別為35.O%（7/20）、25.0%（5/20）和10.0%（2/20）。兩組手足綜合征發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05 ）。

3討論

手足綜合征（HFS）是1984年由哈佛醫(yī)學院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Moor等首次報道的[4]，其典型臨床表現(xiàn)呈進行性，主要表現(xiàn)為指（趾）熱、痛和紅斑性腫脹，嚴重者可出現(xiàn)劇烈疼痛、脫屑和潰瘍，給日常生活造成嚴重影響。手足綜合征具有自限性，但再次給藥后癥狀會再次出現(xiàn)。

5-氟尿嘧啶（5-FU，化合物I）為最早的抗癌藥物之一，由Duschinsky等[5]于1957年首次制得，是一種重要的抗腫瘤藥物，也是合成氟代嘧啶類抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體。臨床應(yīng)用上主要用于治療胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤和乳腺癌等多種癌癥。它能夠在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸酸，干擾DNA的合成。氟尿嘧啶同樣可以干擾RNA的合成。5-氟尿嘧啶引起手足綜合征發(fā)生的機理至今未完全明確，有研究表明可能是5-氟尿嘧啶經(jīng)雙氫吡啶脫氫酶分解代謝，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)血管皮膚反應(yīng)所致[6]，病理主要表現(xiàn)是基底角質(zhì)細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質(zhì)細胞凋亡和皮膚水腫。

維生素B6（VitB6），別名吡哆醛、吡哆醇。為蛋白質(zhì)代謝中氨基酸脫羧酶及轉(zhuǎn)氦酶的輔助成分，是目前應(yīng)用最廣泛的維生素B類藥物。主要應(yīng)用于維生素B6缺乏癥、嬰兒驚厥、血紅蛋白缺陷所致的貧血、放射病及某些抗癌藥物引起惡心、嘔吐或妊娠嘔吐的治療；防治異煙肼、肼噠嗪等引起的周圍神經(jīng)炎、失眠、不安等。有研究表明，缺乏維生素B6也可能是引起手足綜合征（HFS）原因之一[7]。近年隨著臨床應(yīng)用研究的深入，隨著藥理學的研究進展，對藥物作用機制及其作用的深入廣泛研究，經(jīng)過一系列的臨床試驗，VitB6新的機制被揭示，其臨床適應(yīng)證不斷擴大化，在許多新的領(lǐng)域內(nèi)疾病應(yīng)用都取得了良好的效果。

目前，臨床上對手足綜合征（HFS）的防治尚無公認的標準，Gressett等經(jīng)回顧研究，認為手足綜合征的藥物治療有局部軟化劑、乳膏、全身和局部糖皮質(zhì)激素、煙堿、維生素B6、維生素E、環(huán)加氧酶抑制劑等[8]。本研究結(jié)果顯示，5-氟尿嘧啶治療引起的手足綜合征（HFS）與患者的年齡、性別和腫瘤類型無關(guān)，預(yù)防治療組手足綜合征（HFS）的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。但由于本研究的病例數(shù)較少，還需要開展更多的臨床隨機對照研究。尋找更多有效的預(yù)防措施，以改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存時間。

參考文獻：

[1]SAIF M W，KATIRTZOGLOU N A，SYRIGOS K N.Capeeitabine：an overview of the side efects and their management[J].Antican-cerDrugs，2008，19（5）：447-464.

[2]沈婕，何勝利，孫賢俊，等.老年晚期胃癌患者卡培他濱節(jié)律化療的臨床療效[J].腫瘤，2010，30（9）：788-90.

[3]DISEL U，GaRKUT O，ABAu H，et a1.Unilateral hand-foot syndrome：an extraordinary side efect of capecitabine[J].Cutan Ocul Toxicol，2010，29（2）：140-142.

[4]LOKICK J J，MOORE C.Chemotherapy-associated palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome[J].Ann Intern Med，1984，101（6）：798-799.

[5]Duschinsky R，Pleven E.The synthesis of 5-fluoropyrimIdinesf[J].Journal of the American Chemical Society，1957，79（6）：4559-4560.

[6]王濤，江澤飛，宋三泰，等.希羅達治療乳腺癌所致手足綜合征的發(fā)生規(guī)律及臨床處理[J].癌癥進展，2004，2（4）：258-261.

[7]MILANO G，ETIENNE GRIMALDI M C，MARI M，et a1.Candi-date mechanisms for capecitabine-related hand-foot syndrome[J].Br J Clin Pharmacol，2008，66（1）：88-95.

[8]Gressett SM，Stanford BI，Hardwicke F. Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine[J].J Oncol Pharm Pract，2006，12（3）：131-141.

編輯/申磊