自噬與卵巢癌的研究進(jìn)展

摘要：細(xì)胞自噬（autophagy）是將細(xì)胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行消化降解的過(guò)程。近期研究發(fā)現(xiàn)自噬不僅對(duì)細(xì)胞內(nèi)自我平衡調(diào)節(jié)起著重要作用，而且在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著雙刃劍的作用。研究自噬的分子機(jī)制以及自噬與卵巢癌的關(guān)系對(duì)卵巢癌防治有重大意義。

關(guān)鍵詞：自噬； 卵巢癌； 治療

卵巢癌是一個(gè)致命性的疾病，在婦女腫瘤死亡率中排在第五位，而在婦科腫瘤中排列第一[1]。早期診斷的困難，休眠期的持續(xù)以及藥物的抵抗使得腫瘤復(fù)發(fā)，這些都是高死亡率的主要原因[2]。在近30年來(lái)醫(yī)學(xué)界在這一領(lǐng)域都沒(méi)有取得重大的進(jìn)步[3]。目前很多研究都認(rèn)為休眠期的發(fā)生以及放化療的抵抗是由于腫瘤細(xì)胞自噬機(jī)制失常所導(dǎo)致的，所以調(diào)節(jié)這一過(guò)程的蛋白被認(rèn)為可以作為抗腫瘤的治療靶點(diǎn)[4]。

1 自噬

自噬（autophagy）是在1962年Ashford和Porter發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有\(zhòng)"自己吃自己\"的現(xiàn)象后提出的。人體中生理和病理生理過(guò)程如生長(zhǎng)發(fā)育、成熟老化和感染性疾病均存在自噬性降解[5，6]，提示自噬是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制。但有研究發(fā)現(xiàn)在某些環(huán)境下如大量細(xì)胞損傷時(shí)，尤其是在細(xì)胞凋亡機(jī)制受到抑制時(shí)，自噬表現(xiàn)為與細(xì)胞死亡相關(guān)。因此，自噬是否具有程序性死亡機(jī)制仍存在爭(zhēng)議

自噬分3種類型：大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬體的形成過(guò)程包括七個(gè)獨(dú)立的步驟：誘導(dǎo)或者是降解物的選擇或者包裝；聚集；分隔膜的延伸；自噬體形成；與溶酶體融合形成自噬溶酶體；內(nèi)容物的降解；以及代謝物質(zhì)的釋放再循還[5]。致癌基因和抑癌基因可以影響自噬通路，自噬的變化在腫瘤發(fā)生惡變過(guò)程中起著重要作用。腫瘤細(xì)胞可以看作是一個(gè)器官，實(shí)體腫瘤尤其是腫瘤的中心部分沒(méi)有足夠的血供，成為一個(gè)缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的區(qū)域，形成了一個(gè)代謝壓力的微環(huán)境。饑餓加速自噬的發(fā)生，補(bǔ)充缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能增加腫瘤細(xì)胞生存的機(jī)會(huì)，研究推測(cè)在這個(gè)階段抑制自噬可以阻止腫瘤的發(fā)展。但也有研究發(fā)現(xiàn)在凋亡存在的情況下，自噬具有抗腫瘤性，可以限制更進(jìn)一步的基因組損傷導(dǎo)致更多的侵襲性腫瘤的發(fā)生[7]。

2 自噬在卵巢癌中的研究進(jìn)展

卵巢癌為女性常見(jiàn)病，死亡率高，分子靶向治療藥物較少，研發(fā)高效低毒的靶向新藥意義重大。細(xì)胞自噬維持著細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生長(zhǎng)，可能成為抗癌藥物作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生可以增強(qiáng)某些藥物對(duì)腫瘤的治療效果，如康普立停可以誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生治療結(jié)腸腺癌[8]。紫檀芪能同時(shí)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中凋亡，細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞保護(hù)性自噬[9]。同時(shí)自噬抑制劑氯喹和其類似物羥化氯喹也顯示其具有治療癌癥的潛在能力，甲硫蒽酮有誘導(dǎo)干擾溶酶體作用和抑制自噬誘導(dǎo)凋亡的作用[10]。

包括卵巢癌在內(nèi)的很多惡性腫瘤常用的基礎(chǔ)化療方案都是以順鉑為主，張石云等研究發(fā)現(xiàn)順鉑干預(yù)卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，自噬率和凋亡率均增加，自噬蛋白Beclin1，LC3-Ⅱ和凋亡蛋白caspase9，caspase3表達(dá)均增強(qiáng)，順鉑不僅可誘導(dǎo)卵巢癌SK-OV3細(xì)胞凋亡，而且可誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞自噬性死亡[11]。 張潔等也發(fā)現(xiàn)順鉑作用下， 卵巢癌耐藥細(xì)胞A2780/DDP的自噬活性明顯增強(qiáng)，而敏感細(xì)胞A2780自噬活性無(wú)明顯增強(qiáng)。順鉑誘導(dǎo)耐藥卵巢癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的能力較親代敏感細(xì)胞降低，在其發(fā)生過(guò)程中，反應(yīng)性自噬活性增強(qiáng)可能與其順鉑耐藥性的形成有關(guān)，提示對(duì)腫瘤細(xì)胞的自噬水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)及調(diào)控可能為逆轉(zhuǎn)卵巢癌鉑耐藥提供新的思路[12]。

ARHI（Aplasia Ras homolog member I ，DIRAS3）是抑癌基因，它可以下調(diào)60%的卵巢癌發(fā)生，在正常生理情況下DIRAS表達(dá)可以抑制增殖，降低死亡，誘導(dǎo)凋亡。Lu等研究發(fā)現(xiàn)DIRAS3可以調(diào)節(jié)自噬起始復(fù)合物（autophagosome initiation complex， AIC），并且誘導(dǎo)經(jīng)過(guò)化療后營(yíng)養(yǎng)匱乏區(qū)域的幸存卵巢癌細(xì)胞發(fā)生自噬[13]。

沈揚(yáng)等用免疫組化法檢測(cè)良性卵巢腫瘤、交界性卵巢腫瘤及上皮性卵巢癌組織的微管相關(guān)蛋白LC3和自噬基因Beclin1表達(dá)，結(jié)果顯示良性腫瘤組以及交界性卵巢腫瘤組LC3和Beclin1的陽(yáng)性率都明顯高于上皮性卵巢癌組。LC3和Beclin1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)下調(diào)，自噬活性的改變可能與上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān) [14]。鄧琦程等也發(fā)現(xiàn)正常卵巢組織和良性卵巢腫瘤中Beclin1和Atg5的mRNA和蛋白表達(dá)明顯高于上皮性卵巢癌組織， Beclin1和Atg5在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)下降，上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展可能與自噬相關(guān)基因Beclin1和Atg5自噬活性的抑制有關(guān)[15]。王福萍等也認(rèn)為上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展可能與自噬相關(guān)基因Beclin 1自噬活性的抑制有關(guān)[16]。衡曉潔等發(fā)現(xiàn)小豆蔻明（Cardamonin，CAR）能夠抑制SKOV3細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CAR有望成為卵巢癌藥物治療的先導(dǎo)化合物[17]。拓?fù)涮婵祵?duì)卵巢癌OVCAR3細(xì)胞有顯著抑制作用并能夠誘導(dǎo)其發(fā)生自噬，誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡可以提高拓?fù)涮婵祵?duì)OVCAR3細(xì)胞的抗腫瘤作用[18]。 紫杉醇可誘導(dǎo)體外對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株HO-8910發(fā)生自噬。其作用機(jī)制可能與上調(diào)自噬相關(guān)基因表達(dá)和抑制自噬負(fù)調(diào)控PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān) [19]。

但是也有研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬在卵巢癌中必不只有保護(hù)性作用，抑制自噬也有對(duì)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展以及治療有重要作用。Wang等研究發(fā)現(xiàn)自噬在卵巢癌治療中對(duì)順鉑的抵抗起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)ERK誘導(dǎo)的自噬可以導(dǎo)致順鉑耐藥發(fā)生，提示我們可以通過(guò)抑制自噬機(jī)制來(lái)克服順鉑的耐藥性[20]。吳小華等認(rèn)為卵巢癌DDP耐藥性的形成可能與自噬水平增高有關(guān)，抑制細(xì)胞自噬可以增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞耐藥株SKOV3/DDP細(xì)胞對(duì)順鉑（cisplatin，DDP）的敏感性[21]。

3 結(jié)論

自噬作為細(xì)胞內(nèi)的降解系統(tǒng)，保持細(xì)胞內(nèi)的平衡調(diào)節(jié)，是低等真核生物分化所必須的，并且在哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中保持生長(zhǎng)增殖的作用。自噬既可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存又可以促進(jìn)其死亡，自噬不僅與腫瘤的基礎(chǔ)研究有關(guān)，而且和臨床治療密切相關(guān)。大多實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為自噬是細(xì)胞保護(hù)性機(jī)制，但也有許多研究證明在某些特定的環(huán)境下尤其是凋亡被抑制的情況下，自噬是死亡的前奏。在卵巢癌中誘導(dǎo)自噬可以促使腫瘤細(xì)胞死亡可以增加化療藥物的敏感性，同樣抑制自噬也可以有增強(qiáng)治療的效果。因此研究自噬機(jī)制和自噬體形成給疾病的治療帶來(lái)了巨大的潛力。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61：69-90.

[2] Clarke-Pearson DL. Clinical practice. Screening for ovarian cancer[J]. N Engl J Med，2009，361（2）：170-177.

[3] Vaughan S， Coward JI， Bast RC， et al. Rethinking ovarian cancer： recommendations for improving outcomes[J]. Nature Reviews Cancer，2011，11（10）：719-725.

[4] Hiss D. Optimizing molecular-targeted therapies in ovarian cancer： the renewed surge of interest in ovarian cancer biomarkers and cell signaling pathways[J]. J Oncol，2012，2012：737981

[5] Kundu M， Thompson CB. Autophagy： basic principles and relevance to disease[J]. Annu Rev Pathol， 2008， 3：427-455.

[6] Van Grol J， Subauste C， Andrade RM， et al. HIV-1 Inhibits Autophagy in Bystander Macrophage/Monocytic Cells through Src-Akt and STAT3[J]. PLoS One， 2010， 5（7）：e11733.

[7]Karantza-Wadsworth V， Patel S， Kravchuk O， et al. Autophagy mitigates metabolic stress and genome damage in mammary tumorigenesis[J]. Genes Dev， 2007， 21（13）： 1621-1635.

[8]Greene LM， O'Boyle NM， Nolan DP et al. The vascular targeting agent Combretastatin-A4 directly induces autophagy in adenocarcinoma-derived colon cancer cells[J]. Biochem Pharmacol， 2012， 84（5）：612-624.

[9]Chen RJ， Ho CT， Wang YJ. Pterostilbene induces autophagy and apoptosis in sensitive and chemoresistant human bladder cancer cells[J]. Mol Nutr Food Res， 2010， 54（12）：1819-1832.

[10]Carew JS， Espitia CM， Esquivel JA 2nd， et al. Lucanthone is a novel inhibitor of autophagy that induces cathepsin D-mediated apoptosis[J]. J Biol Chem， 2011， 286（8）：6602-6613.

[11]張石云，段振玲，徐琳，等. 順鉑誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞自噬和凋亡的研究[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，01：45-47.

[12]張潔，彭芝蘭. 順鉑作用下卵巢癌敏感細(xì)胞A2780與耐藥細(xì)胞A2780/DDP凋亡與自噬水平的變化及意義[J]. 中國(guó)婦幼保健，2011，10：1535-1539.

[13]Lu Z， Baquero MT， Yang H， et al. DIRAS3 regulates the autophagosome initiation complex in dormant ovarian cancer cells[J]. Autophagy，2014，10（6）：1071-1092.

[14]沈揚(yáng)，梁立治，洪明晃，等.微管相關(guān)蛋白LC3和自噬基因BECLIN1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其意義[J].癌癥，2008，27（6）：595-599.

[15]鄧琦程，王福萍，高愛(ài)華，等. Beclin1和Atg5在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，12：1595-1599.

[16]王福萍，史明，朱維培，等. 自噬相關(guān)基因Beclin 1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義[J]. 江蘇醫(yī)藥，2013，10：1175-1177.

[17]衡曉潔，史道華，牛培廣，等. 小豆蔻明調(diào)控自噬抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖的研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，04：663-667.

[19]武玉，嚴(yán)沁，盧春，等. 細(xì)胞自噬對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞HO-8910凋亡的影響[J]. 江蘇醫(yī)藥，2014，06：630-633.

[18]沈揚(yáng)，梁立治，吳強(qiáng). 自噬在拓?fù)涮婵嫡T導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞OVCAR3死亡中的作用[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，11：974-978

[20]Wang J， Wu GS. Role of Autophagy in Cisplatin Resistance in Ovarian Cancer Cells[J].J Biol Chem，2014，289（24）：17163-17173.

[21]吳小華，陳亞楠，楊波，等. 細(xì)胞自噬與卵巢癌SKOV3細(xì)胞及其耐藥株SKOV3/DDP對(duì)順鉑敏感性的關(guān)系[J]. 腫瘤，2013，10：862-867.

編輯/許言