川芎嗪對社區(qū)獲得性肺炎合并缺血性血管疾病BALF中細胞因子的影響＊

楊錫蘭 張高峰 沙夢龍 史剛 王冬梅

我國老年人群數(shù)量龐大，缺血性血管疾病尤其心腦血管疾病發(fā)病率連年居高不下。鹽酸川芎嗪在臨床中治療缺血性血管疾病，尤其是腦梗死、冠心病取得良好的效果。老年人機體免疫力低下，容易發(fā)生感染，臨床上缺血性血管疾病合并社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者的數(shù)量不斷上升。目前，川芎嗪在減輕急性肺損傷、緩解肺動脈高壓等方面研究較多，但在治療CAP的研究較少。本文研究川芎嗪對CAP合并缺血性血管疾病的細胞因子影響，為尋找有效的治療手段提供新方向，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月-2020年12月50例在宿州市立醫(yī)院新入院的CAP合并缺血性血管疾病患者為研究對象，納入標準：（1）符合文獻[1]《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中制定的CAP診斷標準，同時合并慢性缺血性血管疾??；（2）合并冠心病、腦梗死、腦動脈供血不足。排除標準：（1）合并哮喘等其他肺部疾??；（2）合并意識障礙；（3）有嚴重的心、肝、腎等臟器損傷；（4）合并血液病；（5）合并紅斑狼瘡等系統(tǒng)性疾病；（6）腫瘤、創(chuàng)傷等其他因素引起的缺血性疾病。隨機分成兩組，川芎嗪組25例和非川芎嗪組25例。川芎嗪組，男12例，女13例；年齡37～73歲，平均（62.44±8.30）歲；病程 7～14 d，平均（9.04±1.70）d；合并腦梗死或腦動脈供血不足13例，冠心病12例。非川芎嗪組，男14例，女11例；年齡 42～79 歲，平均（65.60±10.59）歲；病程 7～14 d，平均（9.56±1.94）d；合并腦梗死或腦動脈供血不足14例，冠心病11例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性?；颊咭押炇鹣嚓P知情文件，本課題通過本院倫理委員會同意。

1.2 方法

川芎嗪組和非川芎嗪組均按照常規(guī)處理，包括抗感染（初始使用β內(nèi)酰胺類藥物，之后依據(jù)藥敏調(diào)整合適抗生素）、祛痰（靜推氨溴索注射液）、舒張支氣管（靜脈推注二羥丙茶堿、每日3次霧化吸入）等。在以上治療基礎上，川芎嗪組靜脈滴注注射用鹽酸川芎嗪（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041175）80 mg+氯化鈉注射液（宜昌三峽制藥有限公司，國藥準字H20123141）250 ml，1 次 /d。兩組療程均為 7～14 d。

1.3 觀察指標

入院治療前及治療后兩組患者行支氣管肺泡灌洗，支氣管內(nèi)注入生理鹽水20～25 ml后回抽，每次回收率應達75%以上，以上反復操作3次。灌洗液按 3 000 r/min，離心 10 min，回收上清液，儲存于-20 ℃冰箱。測定肺泡灌洗液中的丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、髓過氧化物酶（MPO）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、核轉錄因子-κB1（NF-κB1）和高遷移率族蛋白-1（HMGB1）含量。以上試劑均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，測定均按酶聯(lián)免疫法或各自的試劑盒步驟進行。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 BALF中MDA、MPO、NF-κB1和HMGB1含量

治療后，兩組BALF中MDA、MPO、NF-κB1和HMGB1含量均顯著低于同組治療前（P＜0.01），川芎嗪組均低于非川芎嗪組（P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后BALF中MDA、MPO、NF-κB1和HMGB1含量對比[ng/L，（±s）]

表1 兩組治療前后BALF中MDA、MPO、NF-κB1和HMGB1含量對比[ng/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.01。

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2.2 BALF 中 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 含量

治療后，兩組 BALF中 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α含量均低于同組治療前（P＜0.01），川芎嗪組治療后低于非川芎嗪組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后BALF中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α含量對比[ng/L，（±s）]

表2 兩組治療前后BALF中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α含量對比[ng/L，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.01。

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3 討論

社區(qū)獲得性肺炎是呼吸系統(tǒng)最常見的疾病之一，常因病原微生物侵襲致肺實質(zhì)病變。病原微生物進入呼吸道后，損傷黏膜物生理屏障，進一步加劇細菌侵襲。脂質(zhì)氧化應激反應是CAP發(fā)生的常見機制，細菌結合細胞膜上的脂質(zhì)和蛋白，造成細胞膜破壞、多種酶活性降低。有研究顯示，脂質(zhì)氧化應激過程中生成的內(nèi)源性乙醛，能促進炎癥因子級聯(lián)放大，加重肺炎損傷[2]。脂質(zhì)經(jīng)復雜的連鎖反應后最終生成醛基（MDA、乙醛等）、酮基、羥基、氧自由基等，其中，氧自由基反過來進一步使脂質(zhì)過氧化，造成機體蛋白、核酸等損傷。所以，組織中提取的MDA總量越高提示脂質(zhì)過氧化越強烈，機體受損就越重[3]。本研究結果顯示，治療前兩組MDA含量均明顯偏高，經(jīng)治療后兩組均有下降，同時川芎嗪組明顯低于非川芎嗪組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。以上提示，CAP合并缺血性血管疾病患者經(jīng)聯(lián)合應用川芎嗪可以減輕脂質(zhì)氧化的程度，促進疾病的恢復。

MPO是廣泛參與機體殺菌過程的成分之一。當細菌進入機體后，激活超氧化物歧化酶（SOD）產(chǎn)生過氧化氫，后者在MPO作用下生成次氯酸，產(chǎn)生強大的殺菌能力[4]。所以，MPO含量代表中性粒細胞的殺菌水平[5]。此外，除中性粒細胞外，機體同時快速激活多種免疫細胞，產(chǎn)生大量的炎性因子及介質(zhì)，比如TNF-α、IL-8、IL-6等。其中，TNF-α具有調(diào)節(jié)免疫、介導炎癥反應、誘導凋亡等功能，在整個炎癥過程中較早出現(xiàn)，其在急性肺損傷的病程中起到重要作用[6]。IL-8也屬早期炎性因子，具有激活呼吸道內(nèi)的T細胞及促進炎性細胞聚集等功能，與肺損傷有密切聯(lián)系[7]。IL-6在機體應答中廣泛活化急性反應性蛋白，調(diào)節(jié)B淋巴細胞的增殖，在機體炎癥反應中起重要作用[8]。IL-10主要由T輔助細胞產(chǎn)生，可抑制T細胞及單核巨噬細胞釋放細胞因子及介質(zhì)，在CAP發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。重癥CAP相關研究顯示，重癥組IL-10明顯升高，且隨病情嚴重程度有上升趨勢[9]。此外，在炎癥過程的晚期，內(nèi)毒素及細胞因子均可通過HMGB1引起炎癥反應加劇。HMGB1通過激活NF-κB信號通路，快速誘導炎性細胞產(chǎn)生各種炎性因子，如TNF-α、IL-6等[10-12]。有研究表明，HMGB1抗體或特異拮抗劑可顯著降低脂多糖誘導的小鼠感染死亡率，提示HMGB1在感染過程中起到重要作用[13]。本研究顯示，CAP合并缺血性血管疾病患者治療前BALF中MPO、TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10、HMGB1、NF-κB1含量均偏高，經(jīng)治療后均有明顯下降，且川芎嗪組低于非川芎嗪組（P＜0.01）。提示感染后機體快速產(chǎn)生炎癥反應，且經(jīng)川芎嗪應用后機體炎癥反應明顯減輕。

鹽酸川芎嗪是從植物川芎的根莖中提取并研制的生物制劑，廣泛應用于心腦肺血管疾病的治療。川芎嗪減輕CAP患者肺損傷的機制可能有，（1）抗氧化：基礎研究表明，川芎嗪可以通過抑制黃嘌呤氧化酶、增加MDA含量等途徑提高SOD活性，有效減緩大腦缺血再灌注中氧自由基的產(chǎn)生[14]。相似的研究也貫穿于膿毒癥所致的心肌損傷過程中[15]。筆者之前的研究，脂多糖誘導的大鼠急性肺損傷模型中，川芎嗪可以有效減少肺泡灌洗液中的MDA和MPO，有效減輕感染引起的氧自由基損害[16]。（2）抗炎：黃旺業(yè)等[17]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥引起的肺損傷患者經(jīng)川芎嗪治療后，血清中TNF-α、IL-6等炎癥因子含量均低于治療前。本次的研究也表明川芎嗪治療后多種炎癥因子均有顯著下降。（3）減輕肺水腫：在大鼠肺損傷模型中，應用川芎嗪可以有效減輕大鼠濕肺重量、肺泡水腫、出血等情況，其機制可能與水通道蛋白1、5的表達有關[18]。（4）抑制氣道早期纖維化：有研究顯示，用博萊霉素誘導大鼠肺纖維化后，應用川芎嗪可以減輕肺組織中膠原和羥脯氨酸含量，進而減輕肺纖維化水平[19]。

綜上所述，CAP合并缺血性血管疾病患者免疫應答細胞集聚，釋放大量炎性因子，包括早期、晚期炎性因子及抑炎因子，經(jīng)常規(guī)聯(lián)合川芎嗪治療后可明顯減輕炎癥反應及脂質(zhì)過氧化，有利于疾病的恢復。