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    鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤診治進展

    2022-12-06 09:31:26繆正煬孫雪梅
    中外醫(yī)學(xué)研究 2022年4期
    關(guān)鍵詞:放化療淋巴瘤陽性

    繆正煬 孫雪梅

    結(jié)外 NK/T 細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTCL)是一種具有高度侵襲性和異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤。本病具有明顯的種族和地域差異,東亞、中南美洲地區(qū)高發(fā),中青年男性多見。目前盡管病理機制尚未明確,但可以肯定的是EB病毒在發(fā)病中占有重要地位,遺傳異常、生活方式、環(huán)境因素的影響也參與其中[1]。

    80%的病例原發(fā)部位起源于鼻腔、鼻咽、口咽、韋氏環(huán)、上呼吸消化道,因此本病亦稱為鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTCL nasal type,ENKTCLNT),部分患者亦可累及皮膚、胃腸道、睪丸、眼眶、肝、脾、肺、腎上腺、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,這部分患者臨床分期較晚,進展迅速,治療棘手,預(yù)后差[2-3]。總體而言,盡早明確診斷并及時治療對改善患者的預(yù)后尤為重要。

    1 ENKTCL-NT的診斷

    ENKTCL-NT常見的臨床表現(xiàn)以局部癥狀為主,包括鼻塞、鼻衄、疼痛、腫脹,逐漸形成潰瘍、穿孔、肉芽腫病變,部分患者可伴隨全身癥狀,出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降,查體見面中線部位毀損性破壞?;颊咂鸩r可合并噬血細胞綜合征,噬血細胞綜合征是多種因素導(dǎo)致細胞毒T細胞、NK細胞異?;罨驮鲋?,但細胞毒效應(yīng)降低,免疫無效,以細胞因子風(fēng)暴為特征的高炎癥反應(yīng)綜合征,表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、皮疹,查體見脾大,實驗室檢查見全血細胞減少、乳酸脫氫酶高、甘油三酯高、纖維蛋白原低、鐵蛋白高、NK細胞活性降低,骨髓、肝臟可見噬血細胞[4]。

    本病影像學(xué)檢查中,病灶處CT平掃可見均勻密度軟組織腫塊影,多侵犯單側(cè)鼻腔鼻竇,可伴隨骨破壞,累及面部皮膚,MRI平掃病灶呈現(xiàn)T1WI等信號,T2WI稍高信號,CT與MRI增強后表現(xiàn)為輕到中度不均勻強化[5]。有研究收集了120例存在誤診的ENKTCL-NT患者,其中確診前CT或MRI報告共63份,僅6份(9.5%)報告提示淋巴瘤可能[6]。而PET-CT能夠敏感檢出全身的腫瘤病灶,判斷有無鼻外病變,協(xié)助評估疾病的分期[7]。

    ENKTCL-NT確診依賴病理組織學(xué)及免疫組化結(jié)果。病理組織學(xué)特點如下:病灶處呈現(xiàn)為黏膜潰瘍,壞死常見,炎性背景,血管中心性、血管浸潤性破壞,親表皮、黏膜浸潤,部分腫瘤見假上皮瘤樣增生,腫瘤細胞形態(tài)譜寬泛,小、中、大細胞均可有,大多數(shù)病例為中等大小及間變性大細胞,異型性明顯,而少數(shù)病例表現(xiàn)為小細胞為主時,腫瘤細胞異型性不明顯,難以辨認[1,8]。通常而言,ENKTCL90%起源于NK細胞,10%起源于細胞毒T細胞、γδT細胞,ENKTCL典型的免疫表型包括:CD2(+)、細胞質(zhì)CD3ε(+)、CD5(-)、CD20(-)、CD56(+)、CD43(+)、TIA-1(+)、GranzymeB(+)、Ki-67增殖指數(shù)高,原位雜交EBER(+),TCR未見克隆性重排。大部分EUADT-ENKTCL患者的免疫組化具有典型性,為疾病診斷提供了充分證據(jù),但若病理特征不典型,進一步加大了診斷難度。若CD56陰性,T細胞表面標(biāo)記物陽性,包括CD5(+)、CD8(+),TCR重排陽性,此時確診須結(jié)合EBER陽性、細胞毒分子陽性,考慮為T細胞起源[9];極少數(shù)情況下,CD56陰性,并且有EBV陽性、細胞毒分子陽性,但T細胞表面標(biāo)記物陰性,TCR重排陰性,考慮腫瘤來源于丟失CD56的NK細胞或丟失T細胞表面標(biāo)記的T細胞。EBV陰性的ENKTCL臨床上罕見,診斷要極為謹慎,以女性居多,原因考慮以下幾點:(1)這部分患者可能確實存在EB病毒感染,但表達的是除EBER之外的其他未知的標(biāo)志物;(2)這部分患者并不存在EB病毒感染,而是通過其他信號通路影響腫瘤的發(fā)病機制;(3)此類患者的EBER在克隆衍變過程中丟失[10-11]。CD20為B細胞表面標(biāo)記,CD20陽性的T細胞淋巴瘤相對少見,CD20陽性臨床上首先考慮是T細胞、B細胞混合,為反應(yīng)性病變,另一種可能是同一群細胞同時表達T細胞和B細胞兩種表面標(biāo)記物,若CD79a/PAX-5陽性,則可能是表達T細胞標(biāo)記的B細胞;若CD79a/PAX-5陰性,為表達CD20的T細胞,其機制目前尚未明確,可能是腫瘤起源于表達CD20的稀有T細胞或是更早的具有分化為T細胞、B細胞、NK細胞潛能的祖細胞。一些研究表明,原發(fā)于鼻腔外的ENKTCL的CD20陽性率比鼻腔內(nèi)高,CD20陽性表達的這部分患者往往年齡更大,分期更靠后,預(yù)后更差,并且原發(fā)病灶與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的CD20表達可能不一致,這提示CD20可能會隨著時間、空間的改變而變化,因此,更具有說服力的機制是腫瘤細胞增殖活化過程中發(fā)生克隆衍變[12]。

    由于本病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查,病理復(fù)雜,易導(dǎo)致誤診漏診,從出現(xiàn)臨床癥狀到明確診斷經(jīng)歷2個月~1年,中位時間約為4.8個月。而由誤診導(dǎo)致的誤治包括抗生素的使用,又進一步掩蓋了病情,延誤治療。常見的需要鑒別的疾病包括鼻竇炎、鼻炎、面部蜂窩織炎、淋巴結(jié)結(jié)核、深部真菌病,相對少見的如韋格納肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫病、梅毒、其他類型非霍奇金淋巴瘤、非淋巴組織腫瘤等[1,6]。

    2 ENKTCL-NT的治療

    2.1 局限期ENKTCL-NT的治療

    放療是ENKTCL-NT一線治療的核心,早期低危的患者首選放療,多采用適形調(diào)強放療,放療的劑量控制在50~54 Gy,擴大侵犯野放療可提高區(qū)域控制率,頸部淋巴結(jié)受累時范圍擴大至頸部,臨床上仍有部分患者在放療后復(fù)發(fā),其復(fù)發(fā)往往并非是在原發(fā)部位,遠處播散是治療失敗主要模式[13]。一項多中心研究觀察了253例單純采用放療的早期低危ENKTCL患者,5年的總生存率(OS)、無進展生存率(PFS)分別為88.8%、79.2%,加上誘導(dǎo)或鞏固化療后并沒有明顯增加受益[14]。

    對于早期存在不良預(yù)后因素的患者,放療的同時需要加上化療。中國淋巴瘤協(xié)作組進行的一項回顧性研究納入1 360例早期ENKTCL患者,在放療的基礎(chǔ)上加或不加化療,結(jié)果顯示,對于低危的患者來說,加上化療并沒有顯示出明顯的差異,而對于中危及高危的患者來說,放化療結(jié)合的患者在 OS(73.2% 對 60.9%,P<0.001)、PFS(63.5%對54.2%,P<0.001)方面明顯優(yōu)于單純放療的患者[15]。一項基于西方數(shù)據(jù)庫的回顧性對照研究顯示,早期ENKTCL人群接受放化療綜合治療、單純放療、單純化療的5年OS率分別是62.1%、41.5%、28.5%(P<0.001)[16]。與B細胞淋巴瘤不同,由于腫瘤細胞高表達多藥耐藥性P-糖蛋白,傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物療效差,以左旋門冬酰胺酶、培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案更敏感,其通過水解腫瘤細胞蛋白質(zhì)合成必需的門冬酰胺,抑制腫瘤細胞的生長,但左旋門冬酰胺酶容易發(fā)生過敏,培門冬酶是新型長效制劑,在保留藥物活性的同時降低免疫原性。一項納入656例ENKTCL患者的Meta分析顯示,培門冬酶比左旋門冬酰胺酶效果更好(P<0.01),毒性更低(P=0.03)[17]。左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松(AspaMetDex方案)和甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷(SMILE方案)是含左旋門冬酰胺酶的代表方案,均含甲氨蝶呤,尤其是SMILE方案,毒性更大,治療相關(guān)死亡率高,臨床使用受限。培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑(P-Gemox方案)具有高效、低毒、應(yīng)用簡便的特點,尤其適合老年虛弱的患者。劉蒼春等[18]回顧性分析P-Gemox方案聯(lián)合放療治療的36例局限期ENKTCL患者,26例(72.2%)獲得完全緩解,8例(22.2%)獲得部分緩解,5年P(guān)FS率為62.9%,5年OS率為83.1%。

    放化療的順序包括同步放化療、序貫放化療、夾心療法,其中序貫放化療包括誘導(dǎo)化療后放療、放療后鞏固化療。一項回顧性隊列研究收集了全國多中心的2 008例接受放化療的早期ENKTCLNT患者,結(jié)果顯示,先放療組的5年OS數(shù)值上優(yōu)于先化療組(74.2%對69.7%,P=0.133)[19]。權(quán)小英等[20]回顧性分析P-Gemox方案聯(lián)合調(diào)強放療治療早期ENKTCL的73例患者,結(jié)果顯示夾心治療與化療序貫放療的近期療效與PFS率相當(dāng),夾心治療的3年OS率更優(yōu)(P=0.043),但更容易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高(P=0.007)。一項Ⅱ期臨床試驗納入了30例局限期ENKTCL的患者,完成同步放化療和4個療程培門冬酶治療,同步放化療后完全緩解率達90%,治療終點時完全緩解率達100%,2年的OS和PFS率分別是90.9%、92.8%,大多數(shù)不良事件為1、2級[21]。一項單中心Ⅱ期臨床試驗招募了30例初診的局限期ENKTCL患者,先同步放化療,再完成3個療程P-GDP方案化療,中位隨訪時間51.5個月,28例(93.3%)患者獲得客觀緩解,并且都是完全緩解,2例患者發(fā)生噬血細胞綜合征并死亡,所有患者5年OS和PFS率分別為93.3%、89.4%,同步放化療期間,黏膜炎是血液學(xué)毒性外的最常見3、4級不良事件,P-GDP方案化療期間,惡心、白細胞減少、血小板減少是最常見的3、4級不良事件,整個過程無治療相關(guān)死亡[22]。一項前瞻性研究納入155例局限期ENKTCL的患者,56例采用夾心治療,99例采用序貫治療,采用夾心療法的患者5年P(guān)FS率明顯更長(91.8% vs 71.1%,P=0.011),但5年局部復(fù)發(fā)率及OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[23]。

    2.2 進展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTCL-NT的治療

    晚期或復(fù)發(fā)難治的患者首選以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療,放療僅作為姑息治療的手段。需要注意的是,培門冬酶可以使體內(nèi)產(chǎn)生抗體,當(dāng)出現(xiàn)培門冬酶耐藥時,停藥半年以上,可能再次有效。

    對于培門冬酶治療無效的患者,臨床治療的選擇有限,包括造血干細胞移植,還可以采取一些新興療法。程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD1)及其配體1(PD-L1)的結(jié)合會下調(diào)免疫反應(yīng),腫瘤細胞通過高表達PD-L1,免疫逃逸,臨床上PD1抑制劑、PD-L1抑制劑可以激活機體免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷功能,劉淵博等[24]回顧性分析9例采用PD-1抑制劑聯(lián)合P-Gemox-Dex一線治療的進展期ENKTCL,4周期結(jié)束后評估總有效率為100%(9/9),完全緩解6例,部分緩解3例,不良事件主要為血液學(xué)毒性,為Ⅰ、Ⅱ度中性粒細胞減少。一項Ⅱ期臨床試驗納入了21例復(fù)發(fā)難治ENKTCL,采用PD-L1抑制劑阿維單抗單藥治療,總反應(yīng)率為38%(8/21),24%(5/21)的患者獲得完全緩解,多為1、2級不良事件,沒有患者發(fā)生4級不良事件,并且研究指出能否取得療效與患者腫瘤組織中PD-L1的表達密切有關(guān)[25]。達雷妥尤單抗是一種人源化的抗CD38單抗,主要廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤,一項亞洲多中心的Ⅱ期臨床試驗收集了32例接受達雷妥尤單抗單藥治療的復(fù)發(fā)難治ENKTCL患者,患者接受固定的6個周期治療后,以后每4周再治療一次,直至病情進展或不能耐受,客觀緩解率為25%,但這8例患者都是部分緩解,并且緩解持續(xù)時間短[26]。西達本胺是中國原創(chuàng)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑,張克娟[27]將42例復(fù)發(fā)難治ENKTCL隨機分為兩組,對照組采用培門冬酶聯(lián)合地塞米松治療,觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用西達本胺,觀察組總有效率可以達到85.71%,高于對照組(P<0.05)。一項全球多中心的Ⅱ期臨床試驗招募了47例進展期或復(fù)發(fā)難治的ENKTCL患者,收集患者血液中自體T細胞并在體外激活、增殖(baltaleucel T),這些T細胞能靶向針對EB病毒,發(fā)揮細胞免疫治療作用,最終15例患者完成4次baltaleucel T治療,15例患者中位隨訪時間10.2個月,中位PFS 3.9個月,其中10例是作為挽救性治療,總緩解率為50%,完全緩解率為30%,并且由于是自體來源,患者耐受良好[28]。

    對于進展期及復(fù)發(fā)的患者,推薦自體造血干細胞移植,以達到免疫重建的效果,但復(fù)發(fā)率高;原發(fā)難治的患者推薦異基因造血干細胞移植,除免疫重建外還有移植物抗腫瘤效應(yīng),相應(yīng)的是移植風(fēng)險高。移植前應(yīng)盡量達到完全緩解,或至少是部分緩解。季杰等[29]納入42例初發(fā)進展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTCL,予GLIDE方案化療2~6個療程,31例(73.8%)達到完全緩解,其中22例(52.4%)為早期完全緩解,31例中14例序貫自體造血干細胞移植,1年P(guān)FS和OS率分別為65.6%和82.7%,4年P(guān)FS和OS率分別為48.2%和63.1%。一項Ⅱ期臨床試驗納入來自多中心的27例進展期ENKTCL患者,采用VIDL方案化療4周期,最終20例患者完成并至少獲得部分緩解,主要不良反應(yīng)為3、4級白細胞減少,無治療相關(guān)死亡,有17例患者序貫自體造血干細胞移植,其中9例患者復(fù)發(fā),中位緩解持續(xù)時間為15.2個月[30]。

    3 ENKTCL-NT的中醫(yī)診治

    中醫(yī)古籍中涉及對淋巴瘤的描述包括“失榮”“石疽”“陰疽”“惡瘡”“瘰疬”,根據(jù)其臨床特征,目前統(tǒng)一歸為中醫(yī)“痰核”范疇。本病病機以痰為主,貫穿本病的整個發(fā)生發(fā)展過程,病理因素包括“瘀、虛、毒、寒”等。中醫(yī)藥有輔助治療的作用,放化療期間以攻毒散結(jié)為主,放化療間歇期主要是化痰消癰,放化療結(jié)束后治宜扶正補虛,診治過程中隨證加減,鼻為清竅,血脈多聚之處,鼻塞者辛散通竅,鼻衄者清熱止血,鼻痛者散結(jié)止痛。

    ENKTCL-NT明確診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型、EBER原位雜交結(jié)果、TCR重排檢測等綜合考慮。但其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特異性,并且病理復(fù)雜,早期病變時淋巴細胞異型性不明顯,CD56、EBER等腫瘤特異性標(biāo)記物表達不足,若有大片壞死,加上炎性背景的干擾,細胞成分復(fù)雜,在不能明確診斷的情況下需要多次活檢取材。因此,首先要保證良好的病理取材,注意尋找和辨認腫瘤細胞,并采用適當(dāng)?shù)拿庖呓M織化學(xué)標(biāo)記物。同時,我國作為ENKTCL-NT的高發(fā)地區(qū),臨床醫(yī)師的診斷思路也要拓寬,加強對疾病的認識。本病的治療方面,放療聯(lián)合以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案可以在疾病早期階段使患者獲得較好的緩解,而對于進展期及復(fù)發(fā)難治的這部分患者,培門冬酶失敗后,挖掘當(dāng)前化療藥物的潛力及研發(fā)新藥已成為未來研究的方向。

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