鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤診治進展

繆正煬 孫雪梅

結(jié)外 NK/T 細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一種具有高度侵襲性和異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤。本病具有明顯的種族和地域差異，東亞、中南美洲地區(qū)高發(fā)，中青年男性多見。目前盡管病理機制尚未明確，但可以肯定的是EB病毒在發(fā)病中占有重要地位，遺傳異常、生活方式、環(huán)境因素的影響也參與其中[1]。

80%的病例原發(fā)部位起源于鼻腔、鼻咽、口咽、韋氏環(huán)、上呼吸消化道，因此本病亦稱為鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTCL nasal type，ENKTCLNT），部分患者亦可累及皮膚、胃腸道、睪丸、眼眶、肝、脾、肺、腎上腺、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，這部分患者臨床分期較晚，進展迅速，治療棘手，預(yù)后差[2-3]。總體而言，盡早明確診斷并及時治療對改善患者的預(yù)后尤為重要。

1 ENKTCL-NT的診斷

ENKTCL-NT常見的臨床表現(xiàn)以局部癥狀為主，包括鼻塞、鼻衄、疼痛、腫脹，逐漸形成潰瘍、穿孔、肉芽腫病變，部分患者可伴隨全身癥狀，出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降，查體見面中線部位毀損性破壞?；颊咂鸩r可合并噬血細胞綜合征，噬血細胞綜合征是多種因素導(dǎo)致細胞毒T細胞、NK細胞異?；罨驮鲋?，但細胞毒效應(yīng)降低，免疫無效，以細胞因子風(fēng)暴為特征的高炎癥反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、皮疹，查體見脾大，實驗室檢查見全血細胞減少、乳酸脫氫酶高、甘油三酯高、纖維蛋白原低、鐵蛋白高、NK細胞活性降低，骨髓、肝臟可見噬血細胞[4]。

本病影像學(xué)檢查中，病灶處CT平掃可見均勻密度軟組織腫塊影，多侵犯單側(cè)鼻腔鼻竇，可伴隨骨破壞，累及面部皮膚，MRI平掃病灶呈現(xiàn)T1WI等信號，T2WI稍高信號，CT與MRI增強后表現(xiàn)為輕到中度不均勻強化[5]。有研究收集了120例存在誤診的ENKTCL-NT患者，其中確診前CT或MRI報告共63份，僅6份（9.5%）報告提示淋巴瘤可能[6]。而PET-CT能夠敏感檢出全身的腫瘤病灶，判斷有無鼻外病變，協(xié)助評估疾病的分期[7]。

ENKTCL-NT確診依賴病理組織學(xué)及免疫組化結(jié)果。病理組織學(xué)特點如下：病灶處呈現(xiàn)為黏膜潰瘍，壞死常見，炎性背景，血管中心性、血管浸潤性破壞，親表皮、黏膜浸潤，部分腫瘤見假上皮瘤樣增生，腫瘤細胞形態(tài)譜寬泛，小、中、大細胞均可有，大多數(shù)病例為中等大小及間變性大細胞，異型性明顯，而少數(shù)病例表現(xiàn)為小細胞為主時，腫瘤細胞異型性不明顯，難以辨認[1，8]。通常而言，ENKTCL90%起源于NK細胞，10%起源于細胞毒T細胞、γδT細胞，ENKTCL典型的免疫表型包括：CD2（+）、細胞質(zhì)CD3ε（+）、CD5（-）、CD20（-）、CD56（+）、CD43（+）、TIA-1（+）、GranzymeB（+）、Ki-67增殖指數(shù)高，原位雜交EBER（+），TCR未見克隆性重排。大部分EUADT-ENKTCL患者的免疫組化具有典型性，為疾病診斷提供了充分證據(jù)，但若病理特征不典型，進一步加大了診斷難度。若CD56陰性，T細胞表面標(biāo)記物陽性，包括CD5（+）、CD8（+），TCR重排陽性，此時確診須結(jié)合EBER陽性、細胞毒分子陽性，考慮為T細胞起源[9]；極少數(shù)情況下，CD56陰性，并且有EBV陽性、細胞毒分子陽性，但T細胞表面標(biāo)記物陰性，TCR重排陰性，考慮腫瘤來源于丟失CD56的NK細胞或丟失T細胞表面標(biāo)記的T細胞。EBV陰性的ENKTCL臨床上罕見，診斷要極為謹慎，以女性居多，原因考慮以下幾點：（1）這部分患者可能確實存在EB病毒感染，但表達的是除EBER之外的其他未知的標(biāo)志物；（2）這部分患者并不存在EB病毒感染，而是通過其他信號通路影響腫瘤的發(fā)病機制；（3）此類患者的EBER在克隆衍變過程中丟失[10-11]。CD20為B細胞表面標(biāo)記，CD20陽性的T細胞淋巴瘤相對少見，CD20陽性臨床上首先考慮是T細胞、B細胞混合，為反應(yīng)性病變，另一種可能是同一群細胞同時表達T細胞和B細胞兩種表面標(biāo)記物，若CD79a/PAX-5陽性，則可能是表達T細胞標(biāo)記的B細胞；若CD79a/PAX-5陰性，為表達CD20的T細胞，其機制目前尚未明確，可能是腫瘤起源于表達CD20的稀有T細胞或是更早的具有分化為T細胞、B細胞、NK細胞潛能的祖細胞。一些研究表明，原發(fā)于鼻腔外的ENKTCL的CD20陽性率比鼻腔內(nèi)高，CD20陽性表達的這部分患者往往年齡更大，分期更靠后，預(yù)后更差，并且原發(fā)病灶與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的CD20表達可能不一致，這提示CD20可能會隨著時間、空間的改變而變化，因此，更具有說服力的機制是腫瘤細胞增殖活化過程中發(fā)生克隆衍變[12]。

由于本病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，病理復(fù)雜，易導(dǎo)致誤診漏診，從出現(xiàn)臨床癥狀到明確診斷經(jīng)歷2個月～1年，中位時間約為4.8個月。而由誤診導(dǎo)致的誤治包括抗生素的使用，又進一步掩蓋了病情，延誤治療。常見的需要鑒別的疾病包括鼻竇炎、鼻炎、面部蜂窩織炎、淋巴結(jié)結(jié)核、深部真菌病，相對少見的如韋格納肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫病、梅毒、其他類型非霍奇金淋巴瘤、非淋巴組織腫瘤等[1，6]。

2 ENKTCL-NT的治療

2.1 局限期ENKTCL-NT的治療

放療是ENKTCL-NT一線治療的核心，早期低危的患者首選放療，多采用適形調(diào)強放療，放療的劑量控制在50～54 Gy，擴大侵犯野放療可提高區(qū)域控制率，頸部淋巴結(jié)受累時范圍擴大至頸部，臨床上仍有部分患者在放療后復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)往往并非是在原發(fā)部位，遠處播散是治療失敗主要模式[13]。一項多中心研究觀察了253例單純采用放療的早期低危ENKTCL患者，5年的總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）分別為88.8%、79.2%，加上誘導(dǎo)或鞏固化療后并沒有明顯增加受益[14]。

對于早期存在不良預(yù)后因素的患者，放療的同時需要加上化療。中國淋巴瘤協(xié)作組進行的一項回顧性研究納入1 360例早期ENKTCL患者，在放療的基礎(chǔ)上加或不加化療，結(jié)果顯示，對于低危的患者來說，加上化療并沒有顯示出明顯的差異，而對于中危及高危的患者來說，放化療結(jié)合的患者在 OS（73.2% 對 60.9%，P＜0.001）、PFS（63.5%對54.2%，P＜0.001）方面明顯優(yōu)于單純放療的患者[15]。一項基于西方數(shù)據(jù)庫的回顧性對照研究顯示，早期ENKTCL人群接受放化療綜合治療、單純放療、單純化療的5年OS率分別是62.1%、41.5%、28.5%（P＜0.001）[16]。與B細胞淋巴瘤不同，由于腫瘤細胞高表達多藥耐藥性P-糖蛋白，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物療效差，以左旋門冬酰胺酶、培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案更敏感，其通過水解腫瘤細胞蛋白質(zhì)合成必需的門冬酰胺，抑制腫瘤細胞的生長，但左旋門冬酰胺酶容易發(fā)生過敏，培門冬酶是新型長效制劑，在保留藥物活性的同時降低免疫原性。一項納入656例ENKTCL患者的Meta分析顯示，培門冬酶比左旋門冬酰胺酶效果更好（P＜0.01），毒性更低（P=0.03）[17]。左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松（AspaMetDex方案）和甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷（SMILE方案）是含左旋門冬酰胺酶的代表方案，均含甲氨蝶呤，尤其是SMILE方案，毒性更大，治療相關(guān)死亡率高，臨床使用受限。培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑（P-Gemox方案）具有高效、低毒、應(yīng)用簡便的特點，尤其適合老年虛弱的患者。劉蒼春等[18]回顧性分析P-Gemox方案聯(lián)合放療治療的36例局限期ENKTCL患者，26例（72.2%）獲得完全緩解，8例（22.2%）獲得部分緩解，5年P(guān)FS率為62.9%，5年OS率為83.1%。

放化療的順序包括同步放化療、序貫放化療、夾心療法，其中序貫放化療包括誘導(dǎo)化療后放療、放療后鞏固化療。一項回顧性隊列研究收集了全國多中心的2 008例接受放化療的早期ENKTCLNT患者，結(jié)果顯示，先放療組的5年OS數(shù)值上優(yōu)于先化療組（74.2%對69.7%，P=0.133）[19]。權(quán)小英等[20]回顧性分析P-Gemox方案聯(lián)合調(diào)強放療治療早期ENKTCL的73例患者，結(jié)果顯示夾心治療與化療序貫放療的近期療效與PFS率相當(dāng)，夾心治療的3年OS率更優(yōu)（P=0.043），但更容易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高（P=0.007）。一項Ⅱ期臨床試驗納入了30例局限期ENKTCL的患者，完成同步放化療和4個療程培門冬酶治療，同步放化療后完全緩解率達90%，治療終點時完全緩解率達100%，2年的OS和PFS率分別是90.9%、92.8%，大多數(shù)不良事件為1、2級[21]。一項單中心Ⅱ期臨床試驗招募了30例初診的局限期ENKTCL患者，先同步放化療，再完成3個療程P-GDP方案化療，中位隨訪時間51.5個月，28例（93.3%）患者獲得客觀緩解，并且都是完全緩解，2例患者發(fā)生噬血細胞綜合征并死亡，所有患者5年OS和PFS率分別為93.3%、89.4%，同步放化療期間，黏膜炎是血液學(xué)毒性外的最常見3、4級不良事件，P-GDP方案化療期間，惡心、白細胞減少、血小板減少是最常見的3、4級不良事件，整個過程無治療相關(guān)死亡[22]。一項前瞻性研究納入155例局限期ENKTCL的患者，56例采用夾心治療，99例采用序貫治療，采用夾心療法的患者5年P(guān)FS率明顯更長（91.8% vs 71.1%，P=0.011），但5年局部復(fù)發(fā)率及OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[23]。

2.2 進展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTCL-NT的治療

晚期或復(fù)發(fā)難治的患者首選以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療，放療僅作為姑息治療的手段。需要注意的是，培門冬酶可以使體內(nèi)產(chǎn)生抗體，當(dāng)出現(xiàn)培門冬酶耐藥時，停藥半年以上，可能再次有效。

對于培門冬酶治療無效的患者，臨床治療的選擇有限，包括造血干細胞移植，還可以采取一些新興療法。程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD1）及其配體1（PD-L1）的結(jié)合會下調(diào)免疫反應(yīng)，腫瘤細胞通過高表達PD-L1，免疫逃逸，臨床上PD1抑制劑、PD-L1抑制劑可以激活機體免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，劉淵博等[24]回顧性分析9例采用PD-1抑制劑聯(lián)合P-Gemox-Dex一線治療的進展期ENKTCL，4周期結(jié)束后評估總有效率為100%（9/9），完全緩解6例，部分緩解3例，不良事件主要為血液學(xué)毒性，為Ⅰ、Ⅱ度中性粒細胞減少。一項Ⅱ期臨床試驗納入了21例復(fù)發(fā)難治ENKTCL，采用PD-L1抑制劑阿維單抗單藥治療，總反應(yīng)率為38%（8/21），24%（5/21）的患者獲得完全緩解，多為1、2級不良事件，沒有患者發(fā)生4級不良事件，并且研究指出能否取得療效與患者腫瘤組織中PD-L1的表達密切有關(guān)[25]。達雷妥尤單抗是一種人源化的抗CD38單抗，主要廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤，一項亞洲多中心的Ⅱ期臨床試驗收集了32例接受達雷妥尤單抗單藥治療的復(fù)發(fā)難治ENKTCL患者，患者接受固定的6個周期治療后，以后每4周再治療一次，直至病情進展或不能耐受，客觀緩解率為25%，但這8例患者都是部分緩解，并且緩解持續(xù)時間短[26]。西達本胺是中國原創(chuàng)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，張克娟[27]將42例復(fù)發(fā)難治ENKTCL隨機分為兩組，對照組采用培門冬酶聯(lián)合地塞米松治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用西達本胺，觀察組總有效率可以達到85.71%，高于對照組（P＜0.05）。一項全球多中心的Ⅱ期臨床試驗招募了47例進展期或復(fù)發(fā)難治的ENKTCL患者，收集患者血液中自體T細胞并在體外激活、增殖（baltaleucel T），這些T細胞能靶向針對EB病毒，發(fā)揮細胞免疫治療作用，最終15例患者完成4次baltaleucel T治療，15例患者中位隨訪時間10.2個月，中位PFS 3.9個月，其中10例是作為挽救性治療，總緩解率為50%，完全緩解率為30%，并且由于是自體來源，患者耐受良好[28]。

對于進展期及復(fù)發(fā)的患者，推薦自體造血干細胞移植，以達到免疫重建的效果，但復(fù)發(fā)率高；原發(fā)難治的患者推薦異基因造血干細胞移植，除免疫重建外還有移植物抗腫瘤效應(yīng)，相應(yīng)的是移植風(fēng)險高。移植前應(yīng)盡量達到完全緩解，或至少是部分緩解。季杰等[29]納入42例初發(fā)進展期及復(fù)發(fā)難治性ENKTCL，予GLIDE方案化療2～6個療程，31例（73.8%）達到完全緩解，其中22例（52.4%）為早期完全緩解，31例中14例序貫自體造血干細胞移植，1年P(guān)FS和OS率分別為65.6%和82.7%，4年P(guān)FS和OS率分別為48.2%和63.1%。一項Ⅱ期臨床試驗納入來自多中心的27例進展期ENKTCL患者，采用VIDL方案化療4周期，最終20例患者完成并至少獲得部分緩解，主要不良反應(yīng)為3、4級白細胞減少，無治療相關(guān)死亡，有17例患者序貫自體造血干細胞移植，其中9例患者復(fù)發(fā)，中位緩解持續(xù)時間為15.2個月[30]。

3 ENKTCL-NT的中醫(yī)診治

中醫(yī)古籍中涉及對淋巴瘤的描述包括“失榮”“石疽”“陰疽”“惡瘡”“瘰疬”，根據(jù)其臨床特征，目前統(tǒng)一歸為中醫(yī)“痰核”范疇。本病病機以痰為主，貫穿本病的整個發(fā)生發(fā)展過程，病理因素包括“瘀、虛、毒、寒”等。中醫(yī)藥有輔助治療的作用，放化療期間以攻毒散結(jié)為主，放化療間歇期主要是化痰消癰，放化療結(jié)束后治宜扶正補虛，診治過程中隨證加減，鼻為清竅，血脈多聚之處，鼻塞者辛散通竅，鼻衄者清熱止血，鼻痛者散結(jié)止痛。

ENKTCL-NT明確診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型、EBER原位雜交結(jié)果、TCR重排檢測等綜合考慮。但其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特異性，并且病理復(fù)雜，早期病變時淋巴細胞異型性不明顯，CD56、EBER等腫瘤特異性標(biāo)記物表達不足，若有大片壞死，加上炎性背景的干擾，細胞成分復(fù)雜，在不能明確診斷的情況下需要多次活檢取材。因此，首先要保證良好的病理取材，注意尋找和辨認腫瘤細胞，并采用適當(dāng)?shù)拿庖呓M織化學(xué)標(biāo)記物。同時，我國作為ENKTCL-NT的高發(fā)地區(qū)，臨床醫(yī)師的診斷思路也要拓寬，加強對疾病的認識。本病的治療方面，放療聯(lián)合以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案可以在疾病早期階段使患者獲得較好的緩解，而對于進展期及復(fù)發(fā)難治的這部分患者，培門冬酶失敗后，挖掘當(dāng)前化療藥物的潛力及研發(fā)新藥已成為未來研究的方向。