多形日光疹與細(xì)胞粘附分子相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要：多形性日光疹（ polymorphous light eruption，PLE） 是一種特發(fā)性、間歇性反復(fù)發(fā)作、以多形皮損為特征的光感性皮膚病。目前，PLE的發(fā)病機(jī)制還不清楚，可能與環(huán)境、遺傳、免疫等因素相關(guān)，其中與免疫，尤其是與細(xì)胞粘附分子（CAM）的關(guān)系已逐漸成為研究的熱點。CAM在紫外線照射后引起的皮膚炎癥中發(fā)揮著重要作用，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)紫外線誘導(dǎo)的PLE皮損與細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞間粘附分子-1（VCAM -1）、E-選擇素的表達(dá)相關(guān)，且黏附分子的表達(dá)形式與正常皮膚的遲發(fā)型超敏反應(yīng)相似，提示免疫反應(yīng)是PLE 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。本文就國內(nèi)外對多形性日光疹與細(xì)胞粘附分子的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以望能有助于明確其發(fā)病機(jī)制并對臨床和預(yù)防有一定的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：多形性日光疹；免疫；細(xì)胞粘附分子

多形性日光疹（PLE）亦稱多形性光敏疹，好發(fā)于青年女性[1]，也可發(fā)生于幼兒和中老年時期，春夏季多發(fā)[2]，是最常見的慢性多形性光感性皮膚疾患，常在日曬數(shù)小時內(nèi)自覺瘙癢，數(shù)日后出現(xiàn)皮損，皮損形態(tài)多樣[3]，臨床表現(xiàn)常為暴光部位小丘疹和丘皰疹，也可見水腫性紅斑、大丘疹或斑塊，患者自覺瘙癢顯著，一般全身癥狀輕微，易反復(fù)發(fā)作，病程長短不一。

目前認(rèn)為本病是光線誘發(fā)機(jī)體對一種或幾種暴露或改變的皮膚抗原產(chǎn)生的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（ DT H ）[4]，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，其中免疫機(jī)制是當(dāng)前研究的熱點，而細(xì)胞粘附分子在免疫機(jī)制中扮演著重要的角色，是研究PLE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵所在。

1免疫機(jī)制

遲發(fā)型超敏反應(yīng)與免疫抑制間的平衡被打破，免疫抑制占主導(dǎo)地位是目前公認(rèn)的PLE發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制。紫外線照射是PLE發(fā)病的一個重要因素，Wolf、Palmer[5]等對PLE患者UVR誘導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)的易感性進(jìn)行研究，證實了其存在免疫抑制障礙。細(xì)胞粘附分子（CAM ） 是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM ） 間相互結(jié)合、起粘附作用的膜表面糖蛋白。Verheyen等發(fā)現(xiàn)用355nm的UVA照射PLE患者全身，（ 10～20） h后取皮損做病理檢查，72%的PLE患者角質(zhì)形成細(xì)胞間有細(xì)胞間粘附因子-1（ ICAM-1）的表達(dá)，正常對照組角質(zhì)形成細(xì)胞間（ ICAM-1） 是陰性[6]。經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)紫外線誘導(dǎo)的PIE皮損與內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1（ELAM-1）、ICAM-1以及血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)相關(guān)，且黏附分子的表達(dá)形式與正常皮膚的遲發(fā)型超敏反應(yīng)相似，提示免疫反應(yīng)是PLE發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。Naclerio[7]研究證明VCAM-1和E-選擇素介導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，局部炎癥發(fā)生時效應(yīng)白細(xì)胞通過細(xì)胞因子或者直接的受體配體作用使黏附分子表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞上，從而上調(diào)具有與其表面結(jié)構(gòu)互補的受體的白細(xì)胞向炎癥灶轉(zhuǎn)移、浸潤。這些結(jié)論進(jìn)一步支持了PLE 是發(fā)生在免疫基礎(chǔ)之上的疾病，而不僅單一是紫外線對皮膚造成的損傷[8]。

1.1血管細(xì)胞間粘附分子-1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1） 血管細(xì)胞間粘附分子-1（VCAM-1）又稱可誘導(dǎo)性細(xì)胞粘附分子（INCAM ），屬于免疫球蛋白超家族（IGSF）成員， 是研究得最多的細(xì)胞粘附分子。目前研究發(fā)現(xiàn)其可在白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細(xì)胞因子作用后表達(dá)參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞和組織的分化和發(fā)育、免疫應(yīng)答反應(yīng)、參與淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)及腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等。VCAM-1主要表達(dá)在活化內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，也表達(dá)于骨髓成纖維細(xì)胞及成肌細(xì)胞上。VCAM-1不僅可以在IL-1 ，TNF-α，IFN-γ下等炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下表達(dá)，它的表達(dá)也能誘導(dǎo)細(xì)胞因子及一些趨化因子的產(chǎn)生。Luckacs[9]等發(fā)現(xiàn)皮膚在抗原刺激后， 能迅速誘導(dǎo)VCAM-1 在血管內(nèi)皮上的表達(dá)， 從而使記憶T細(xì)胞聚集在引流淋巴細(xì)胞結(jié)內(nèi)， 這表明外周組織的炎癥和LN在抗原刺激后所發(fā)生的變化是相似的。Chuluyan[10]等發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞的穿內(nèi)皮遷移是通過VCAM-1的結(jié)構(gòu)域1和4與VLA-4 相互作用進(jìn)行的。Norris 等[11]通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)， 在11例光激發(fā)試驗誘發(fā)的PLE 皮損的血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1（ ELAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間粘附分子-1（ ICAM-1） 的表達(dá)分別于5、24、72 h開始升高， 并持續(xù)至第6d。在過敏性疾病中，IL-4 對嗜酸性細(xì)胞的選擇性趨化誘導(dǎo)作用可能是由誘導(dǎo)表達(dá)的VCAM-1 來介導(dǎo)完成的。

1.2 E-選擇素（E-selectin） E-選擇素是細(xì)胞粘附分子選擇素家族成員之一，為細(xì)胞表面糖蛋白，僅表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上，是一種皮膚炎癥狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生的主要內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子之一，在炎性反應(yīng)中大多數(shù)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞形成接觸時需要E-選擇素作為起動因子。靜息時，內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素含量甚微，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到炎性因子 IL-1、TNF-α、細(xì)菌脂多糖等刺激后，其表達(dá)大大增加，這種增加是在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)的。體外內(nèi)皮細(xì)胞如臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)TNF-α刺激3～6h 后，E-選擇素的表達(dá)至峰值，但即使是細(xì)胞因子繼續(xù)存在，10～12h內(nèi)E-選擇素也會降至基底水平[12]。在體內(nèi)，E-選擇素可以在炎癥局部慢表達(dá)，尤其是在皮膚的遲發(fā)高敏反應(yīng)中。這種在體內(nèi)外表達(dá)的差異，與在不同環(huán)境中激活的內(nèi)皮細(xì)胞中E-選擇素mRNA 的種類及穩(wěn)定性不同有關(guān)[13]。E-選擇素是誘導(dǎo)性黏附分子，這種體內(nèi)及體外的研究進(jìn)一步證實，E-選擇素還能介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞等的結(jié)合。E-選擇素介導(dǎo)的黏附作用既不依賴于白細(xì)胞的活化，也不需要白細(xì)胞整合素的參與。在炎性反應(yīng)中大多數(shù)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞形成接觸時需要E-選擇素作為起動因子。E-選擇素在皮膚白細(xì)胞聚集中的作用特別顯著，尤其是對記憶T細(xì)胞，在移植入聯(lián)合免疫缺陷小鼠的皮膚中，白細(xì)胞的聚集是依賴E-選擇素的。E-選擇素參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、強直性脊柱炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，有實驗表明，在上述疾病中可溶性E-選擇素的濃度在血清中，并且其水平與疾病的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，表明自身免疫性疾病與E-選擇素引起的炎性反應(yīng)有關(guān)[14]。在成人變應(yīng)性皮炎患者，可溶性E-選擇素可以反應(yīng)病變的活動性，并且與病情嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性。Wolkerstorfer[15]等又發(fā)現(xiàn)，在兒童患者有相同的改變。陳穎等[16]研究也表明，可溶性E-選擇素可作為判斷全身炎性反應(yīng)綜合征患者疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后指標(biāo)。

臨床方面，F(xiàn)erguson[17]等指出，PLE與自身免疫性疾病有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)[18]PLE患者有某種向自身免疫性疾病或甲狀腺疾病發(fā)展的趨勢， 尤其是在女性患者。最近幾篇報道指出PLE 與紅斑狼瘡（ lupus erythematosus，LE） 可能有共同的發(fā)病機(jī)制。Filippa Nyberg[19]調(diào)查了337例LE患者，242例有光敏現(xiàn)象，165例有與PLE一致的癥狀。在LE發(fā)病前有PLE 病史的有37例，同時診斷患有兩種疾病的患者23例，他們指出PLE在系統(tǒng)性和皮膚型紅斑狼瘡患者中普遍存在， 二者可共存，其中約50% 患者PLE的發(fā)生先于LE，提示兩種疾病可能存在共同的發(fā)病機(jī)制，PLE可能發(fā)展為LE。Filippa Nyberg等[19]對65例經(jīng)過光激發(fā)試驗的LE和PLE患者皮損進(jìn)行免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚靜止的內(nèi)皮細(xì)胞中，VCAM-1和E-選擇素呈低水平表達(dá)或者不表達(dá)，在經(jīng)過第1w UVA和UVB照射后，在PLE和LE患者群體中，VCAM-1有顯著表達(dá)，尤其在SLE患者身上，表達(dá)的更加強烈，E-選擇素在LE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中可能會呈現(xiàn)出高表達(dá)。以上研究提示PLE與自身免疫性疾病的免疫發(fā)病機(jī)制有相關(guān)性，同時是多因素的，但還有不少問題有待進(jìn)一步研究。

2結(jié)論與展望

PLE的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，且可能與紅斑狼瘡等自身免疫性疾病有相關(guān)性，好發(fā)于面部、頸部、雙手和背部等暴露部位，常年反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的容貌及生活質(zhì)量。對PLE的發(fā)病機(jī)制的研究，尤其是從免疫學(xué)角度的研究已經(jīng)成為當(dāng)前熱點，雖然目前已取得了一些進(jìn)展，但仍未闡明，因此，進(jìn)一步研究PLE與粘附分子的相關(guān)性具有重要意義，也將為進(jìn)一步治療和預(yù)防PLE提供新的思路。

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編輯/申磊