磁共振成像造影劑的概述

【摘 要】磁共振成像（MRI）是近年來發(fā)展十分迅速的一種醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)，已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于各種疾病的檢測和早期診斷。磁共振成像造影劑是這一技術(shù)的重要組成部分，是用來增強正常與病變組織之間的磁共振信號對比度的一類化學(xué)試劑，其原理是根據(jù)人體組織中水質(zhì)子的MRI信號強度來得到掃描圖像。

【關(guān)鍵詞】磁共振成像 造影劑 弛豫率

1985年德國科學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線，并應(yīng)用于人體疾病檢測，放射診斷學(xué)（即醫(yī)學(xué)影像學(xué)）也隨之產(chǎn)生。其中核磁共振成像（MRI）作為一種無損傷性的檢測方法，已在臨床得到了廣泛的應(yīng)用，但人們也發(fā)現(xiàn)1）某些不同器官或組織如腫瘤的自發(fā)MR信號會重疊，并且波動幅度較大，增加了MRI診斷的難度；磁共振成像沒有測定器官的功能，不能進(jìn)行動態(tài)掃描；某些部位信號強度太弱，形成的MR圖像不清晰。為了解決上述問題，得到更清晰的圖像，MRI造影劑的介入起到了至關(guān)重要的作用。

MRI像造影劑是一種用來縮短成像時間的成像增強對比劑。在臨床MRI檢測中，通常對患者進(jìn)行體內(nèi)水質(zhì)子縱向弛豫時間T1、橫向弛豫時間T2的加權(quán)成像，而磁共振成像掃描最基本、最常用的是自旋回波（spin echo，SE）脈沖序列。使用這種序列成像時，各參數(shù)和圖像的信號強度之間的關(guān)系見下式：

I=K*N（H）*f（v）[1-exp（-TR/T1）]*exp（-TE/T2）

由上式可知，圖像信號強弱取決于以下兩大參數(shù)：1）掃描時間參數(shù)（重復(fù)時間TR、回波時間TE）。2）人體組織中水質(zhì)子的特征參數(shù)（如成像體積fv、自旋密度N（H）、縱向弛豫時間T1以及橫向弛豫時間T2等）。磁共振成像造影劑就是通過改變縱向弛豫時間和橫向弛豫時間的方法來增加弛豫速率，提高弛豫率，從而增強圖像信號。

MRI造影劑作為藥物應(yīng)用于人體除了需要滿足藥物的基本要求、具有較好的水溶性、良好的生物相容性和足夠的穩(wěn)定性外，還應(yīng)滿足：高弛豫率；靶向性；低毒性；良好的水溶性。造影劑通常是靜脈注射液，一般其溶解度應(yīng)超過0.5mol/L，其滲透壓、粘度等物理性質(zhì)應(yīng)與血漿相近；為了滿足成像所需的時間，在體內(nèi)有足夠的停留時間。

一、根據(jù)MRI造影劑的特點，造影劑的分類也有多種

（一）根據(jù)作用原理的不同，MRI造影劑可以分為兩類：1.陽性造影劑（T1類制劑）：常規(guī)診斷所用的順磁性造影劑，其工作原理是，縮短組織的T1弛豫時間，使得圖像上增強區(qū)顯示信號增強。此類造影劑為MRI陽性造影劑，如Gd-DTPA（馬根維顯），Gd-DTPA-BMA（釓二胺，）等。2.陰性造影劑（T2類制劑）：使T2弛豫時間縮短，但對組織的T1弛豫時間影響不大，此類造影劑又被稱為陰性造影劑，如Feridex（菲立磁）、Resovist等。

（二）根據(jù)MRI造影劑磁性中心的不同，MRI造影劑可以分為順磁性物質(zhì)、超順磁性物質(zhì)、鐵磁性物質(zhì)三大類。1.順磁性造影劑的磁化率小，無外界磁場作用時其磁性將會消失。過渡元素和鑭系金屬，如鉻、錳、鐵、釓、鏑等適合于MRI增強劑的順磁性物質(zhì)。2.由于超順磁性物質(zhì)的磁化率是順磁性物質(zhì)的多倍，因而其相應(yīng)造影劑的磁化率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于順磁性造影劑，在外界磁場的作用下更易迅速磁化。被廣泛用于脾、肝、骨髓、淋巴結(jié)等富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的組織或器官的磁共振成像檢測中，所得圖像較為清晰，成像效果良好。3.鐵磁性造影劑具有以下特點：（1）鐵磁性顆粒不易溶于水，因此鐵磁性造影劑只能采用勻漿、凝膠脂質(zhì)體或載體形式給藥，可用于消化道的磁共振成像，通常采用口服的方法。（2）鐵磁性微粒具有趨肝、脾的性質(zhì)，因此鐵磁性造影劑在肝脾內(nèi)停留時間較長，代謝速率較慢。

（三）按藥物代謝動力學(xué)特點，磁共振成像造影劑可劃分以下三類：1.非特異性細(xì)胞外造影劑。此類造影劑通常為靜脈注射，造影劑通過毛細(xì)血管壁后只進(jìn)入細(xì)胞外間隙，而不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2.細(xì)胞結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)造影劑。造影劑通過毛細(xì)血管壁，與許多生物分子在組織間隙內(nèi)以及細(xì)胞內(nèi)相結(jié)合，有特異的選擇性。3.血池性造影劑。又稱大分子結(jié)構(gòu)的造影劑，此類造影劑給藥后能在毛細(xì)血管內(nèi)的較長時間停留，是由于其透過毛細(xì)血管壁需要較長時間。這一性質(zhì)的發(fā)現(xiàn)對毛細(xì)血管壁的完整性診斷及組織、器官的血流灌注具有重要價值。如與白蛋白結(jié)合的Gd-DTPA類造影劑。

（四）根據(jù)造影劑是否帶有電荷的情況，順磁性磁共振成像造影劑可分為以下兩種：1.非離子型造影劑。通過配合作用，使造影劑分子的正負(fù)電荷平衡，從而降低造影劑的毒性，降低滲透壓。如非離子型造影劑Gd-DTPA-BMA。2.離子型造影劑。造影劑分子中存在未配位的陰離子，增加了造影劑溶液的滲透壓。

二、MRI的應(yīng)用

據(jù)統(tǒng)計，目前世界上MRI檢測大約31%為增強檢查，即需要使用磁共振成像造影劑（MRI contrast agent）。目前國內(nèi)外已有Gd-DTPA（馬根維顯）等多種全身分布的造影劑，肝靶向性磁共振成像造影劑早已進(jìn)入市場并在臨床診斷中得到了廣泛的應(yīng)用，淋巴以及血池造影劑也即將投入臨床應(yīng)用。

Gd-DTPA是德國Schering公司研制開發(fā)的第一種臨床應(yīng)用的順磁性磁共振成像造影劑，是二乙三胺五乙酸（DTPA）與Gd（III）的配合物。Gd-DTPA主要縮短T1弛豫時間，在T1加權(quán)成像上呈高信號。根據(jù)診斷需要及給藥方式不同，Gd-DTPA在臨床應(yīng)用主要有以下四種：

（一）靜脈注射：常規(guī)給藥方式，適用于全身各個部位所有臟器病變組織成像的診斷，并可獲得多方面的診斷信息。

（二）口服：對于某些病人，為了改善實性臟器與胃腸空腔臟器的對比，顯示腹部臟器與空腔臟器的相鄰關(guān)系，使用口服造影劑往往可得到較好的診斷效果。

（三）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射-關(guān)節(jié)造影：將Gd-DTPA直接注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，用SE序列T1加權(quán)掃描，這樣可使關(guān)節(jié)間隙結(jié)構(gòu)的對比度得到明顯的提高，顯示出平掃T1加權(quán)所無法顯示的改變。與碘劑CT關(guān)節(jié)造影相比，其三維空間成像方面的性能更加優(yōu)異，成像更全面、更直觀。

（四）三維增強磁共振心血管成像（MRA）：由于MRI技術(shù)的不斷發(fā)展常規(guī)MRA的圖像質(zhì)量也得到了不斷的改善，但呼吸、心跳等仍是其應(yīng)用受限的主要因素。3D增強MRA技術(shù)的出現(xiàn)，使MRA的臨床應(yīng)用價值得到顯著提高。

三、MRI的研究與發(fā)展

（一）修飾配體，使造影劑為電中性配合物，降低毒副作用。離子型造影劑如Gd-DTPA（馬根維顯，Magnevist）是以鈉鹽或葡甲胺鹽的形式用于臨床，在體內(nèi)滲透壓較高，存留時間較短。為了改善這些不足，將DTPA修飾為電中性配合物，如非離子型造影劑Gd-DTPA-BMA、Gd-DTPA-BMEA（Optimark）等都有較低的滲透壓、毒副作用。

（二）提高器官或組織選擇性。靶向性是指在治療的過程中，把治療作用或藥物效應(yīng)限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響其他正常的細(xì)胞、組織或器官的功能。通過對造影劑的配體骨架進(jìn)行化學(xué)修飾，引入各類靶向基團，合成具有靶向功能的造影劑，以提高對組織或器官的選擇性。

1.引入疏水性基團。在配合物骨架中引入如長鏈雙酰胺、脂類和苯環(huán)等基團，改變其疏水性能，提高對組織或器官的選擇性，使得化合物具有較好的肝靶向性。

2.引入卟啉類化合物。卟啉是卟吩外環(huán)帶有取代基的同系物和衍生物的總稱。卟啉化合物在自然界廣泛存在，具有獨特的結(jié)構(gòu)和生理活性，而且卟啉及其金屬配合物對腫瘤組織具有特異的親和性。

3.引入維生素B6、糖類和葉酸等基團。

（1）維生素B6 族化合物中吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺可被肝細(xì)胞膜特異性識別，人們利用這一特點，將維生素B6族化合物作為靶向基團修飾DTPA或DOTA得到了一系列的肝靶向性造影劑。

（2）細(xì)胞表面存在許多糖的受體，這些受體可以與糖發(fā)生相互作用，例如肝細(xì)胞表面的一種糖蛋白受體可以與半乳糖殘基相互作用。因此，糖類在體內(nèi)擔(dān)當(dāng)著信息分子的重要角色。將糖類物質(zhì)作為肝靶向基團引入到藥物中，可使其具有良好的肝選擇性。

（3）葉酸具有分子量小、無毒、無免疫原性、生物相容性好、穩(wěn)定性高、廉價易得、易于修飾等特點。而且葉酸受體在某些腫瘤部位呈現(xiàn)過度表達(dá)，在正常組織低水平表達(dá)，因此葉酸復(fù)合物可用作腫瘤靶向診斷。

4.與高分子共價耦聯(lián)，增強弛豫率和靶向性。

（1）線性高分子作為載體。通過聚酰胺或聚酯等形式將DTPA、DOTA引入高分子主鏈，或者通過天然高分子、人工合成的高分子進(jìn)行共價耦聯(lián)均可獲得大分子造影劑。

（2）樹形大分子作為載體。樹形大分子因其規(guī)整、精致的結(jié)構(gòu)，使得人們能在分子水平上精確控制其形狀、體積和功能。因此是大分子造影劑的優(yōu)良載體。

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