藥物治療糖尿病的研究進(jìn)展

【摘 要】 近年全球的糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，本文對糖尿病的藥物治療進(jìn)行綜述。簡要綜述了臨床上常見的5類降糖藥物， 即抑制葡萄糖吸收的藥物，促胰島素分泌的藥物，胰島素增敏劑，胰島素和胰島素類似物，糖異生抑制劑。為臨床合理用藥提供參考，使糖尿病患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。

【關(guān)鍵詞】 糖尿??；降血糖藥

【中圖分類號】 R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 B

近年全球的糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，國際衛(wèi)生組織估計到2025年，全球糖尿病患者將預(yù)計達(dá)3億左右，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。糖尿病是一組代謝性疾病[1]以高血糖為特征。高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有而引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織及重要臟器的慢性損害及功能障礙，特別是眼、腎臟、心血管、神經(jīng)等。早在10年前我國的糖尿病患者就高居世界第二位，目前隨人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢。本文對糖尿病的藥物治療進(jìn)行綜述。

1 抑制葡萄糖吸收的藥物

抑制葡萄糖吸收的藥物是一類比較成熟的口服降低血糖藥物，其主要有效成份為α-葡萄糖苷酶抑制劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑通過競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類分解為葡萄糖的速度，從而能有效的減慢碳水化合物在腸道的吸收，降低餐后的血糖水平，降低餐后胰島素的水平。抑制葡萄糖吸收的藥物代表藥物為阿卡波糖。阿卡波糖口服后不為胃腸道吸收入血，不刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而對血糖水平有消峰去谷的作用， 使餐后血糖及HbA1c得到較好控制，減輕胰島素抵抗[2] 。常見不良反應(yīng)為腹部不適如腹痛、腹瀉、腹脹等。

2 促胰島素分泌的藥物

2.1 磺酰脲類藥物 磺酰脲類藥物是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥，磺酰脲類藥物是那些并非很肥胖的2型糖尿病病人的一線治療藥物。主要通過刺激胰島β細(xì)胞，使胰島素分泌增加。因此， 只適用于胰島β細(xì)胞仍有殘留功能的患者。磺酰脲類藥物有第一代和第二代之分，第二代磺酰脲類藥物包括格列本脲、格列齊特、格列吡嗪等，降糖作用比第一代強，近年研制的格列美脲則以其用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量而被稱為第三代磺酰脲類藥物。但此類藥物在治療中有低血糖的高危險性[3]。因此，初次給藥時宜從低劑量開始，并通過監(jiān)測血糖水平緩慢增加調(diào)整劑量，使用最小有效量維持，原則上磺酰脲類藥物宜單藥使用。

2.2 餐時血糖調(diào)節(jié)劑 餐時血糖調(diào)節(jié)劑作用機制是通過結(jié)合胰島β細(xì)胞膜上特異性受體，關(guān)閉能量依賴性鉀離子通道，抑制鉀離子外流，使胰島β細(xì)胞去極化，增加胰島β細(xì)胞的鈣內(nèi)流，誘發(fā)胰島素分泌。理想的胰島素促泌劑要求能夠很好地模擬人的胰島素生理分泌，此類藥物能模擬人胰島素的生理分泌模式，避免低血糖的發(fā)生；改善胰島β細(xì)胞脂毒性，保護胰島β細(xì)胞；且服藥依從性好，進(jìn)餐吃藥，不進(jìn)餐不吃藥；基本無肝、腎毒性。目前有瑞格列奈、那格列奈等[4] 。

2.3 胰升血糖素樣肽-1 胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，可以促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島素分泌，提高受體對胰島素的敏感性，消除胰島素抵抗引發(fā)的各種并發(fā)癥，其降糖作用依賴于患者血糖濃度，不會引起低血糖。且GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動，故有助于控制攝食，減輕體重，但體內(nèi)GLP-1降解酶（ DPP-4）能將其很快滅活，大大限制了其使用。目前使用的主要有以下幾種藥物：GLP-1類似物（利拉魯肽）、GLP-1受體激動劑（艾塞那肽）和GLP-1降解酶抑制劑（西他列汀）。利拉魯肽結(jié)構(gòu)類似人體天然GLP-1，降糖效應(yīng)顯著[5]。艾塞那肽可顯著降低餐后血糖水平，抑制餐后胰高血糖素升高，并可抑制體重及降低低血糖的發(fā)生率，不良反應(yīng)是可導(dǎo)致急性胰腺炎[6]。西他列汀能夠根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素的分泌，適用于對其他降糖藥物耐受性差的2型糖尿病患者[7] 。

3 胰島素增敏劑

3.1 雙胍類降糖藥物 雙胍類降糖藥通過抑制肝糖元異生，減少葡萄糖的來源，增強組織對葡萄糖的攝取和利用，增強機體對胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放，而胰島素的分泌不增加。因此它的降血糖作用不依賴于胰島功能的存在與否，但不能降低正常人的血糖。該類藥降糖作用肯定，是伴有體重增加的糖尿病病人有效的一線用藥，不易發(fā)生低血糖，還能通過調(diào)節(jié)血脂及抗血小板凝集等而保護心血管系統(tǒng)，但大劑量使用可引起惡心、嘔吐，且在糖尿病合并有肝、腎功能損傷的患者易致乳酸性酸中毒[8]。用藥時要遵循個體化原則，并且定期檢查肝、腎功能。

3.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類是一類治療2型糖尿病的新藥。該類藥物通過與體內(nèi)特異性受體結(jié)合，增加患者對胰島素的敏感性，使體內(nèi)胰島素水平及血糖水平均得到一定程度的降低，且對糖尿病相關(guān)并發(fā)癥有一定治療保護作用，如保護腎臟、調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、抗動脈粥樣硬化等。由于這類藥物不作用于胰島細(xì)胞，因而不會使胰島細(xì)胞功能衰竭，可以與雙胍類、磺酰尿類藥物聯(lián)合使用，聯(lián)合使用后可抵消體重增加、水腫、血紅蛋白下降及肝功能異常等不良反應(yīng)。其最新研究表明[9]二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類比單用一種藥物在降低2型糖尿病患者FPG、2hPG、HbA1c方面更積極有效。

4 胰島素和胰島素類似物

4.1 胰島素 胰島素是葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等內(nèi)、外源性物質(zhì)刺激胰島β細(xì)胞后而分泌的一類蛋白質(zhì)激素。胰島素是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療，胰島素注射不會有成癮性和依賴性，且早期使用胰島素對糖尿病患者出現(xiàn)較長時間的蜜月期是有幫助的。胰島素經(jīng)歷了近一個世紀(jì)的發(fā)展， 在制劑的來源、純度、劑型， 給藥方式及類似物的研發(fā)應(yīng)用上都有了很大的突破[10]。

4.2 胰島素類似物 胰島素類似物泛指在結(jié)構(gòu)上與胰島素類似且可模擬正常胰島素分泌的一類物質(zhì)。上個世紀(jì)末，人們通過對胰島素有關(guān)肽鏈進(jìn)行修飾，從而改變胰島素的物理、化學(xué)及生物學(xué)特性，使其更適合的人體生理需要，這一類被修飾的胰島素稱為胰島素類似物，亦被稱為速效或餐時胰島素。目前已用于臨床的有門冬胰島素、甘精胰島素等。其中前者為短效胰島素類似物，后者為長效胰島素類似物[11]。

5 糖異生抑制劑

當(dāng)機體胰島素不足、胰升血糖素過多、底物供給充足、肝臟酶活性改變及長鏈脂肪酸氧化增強等可導(dǎo)致糖異生增強，是引起血糖升高的一個重要因素。此類藥物主要是抑制長鏈脂肪酸的氧化，從而抑制糖異生，增強葡萄糖的氧化，具有明顯的降糖作用，并有一定程度降低血脂及抗酮血癥的作用。目前已有Eme2riamine Emoxir等進(jìn)入2期臨床應(yīng)用[12]。

糖尿病治療的目標(biāo)是把血糖降至正常水平或接近正常水平，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。隨著人們對糖尿病研究的深入，新的藥物將不斷進(jìn)入臨床，將會發(fā)現(xiàn)更多更有效、更安全的藥物，給臨床治療更多選擇，使糖尿病患者的血糖水平得到有效的控制，提高患者的生活質(zhì)量。

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