淺談硫酸依替米星的給藥時間間隔

【摘要】目的：分析硫酸依替米星的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供理想方案。方法：結(jié)合文獻(xiàn)對依替米星的抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、耐藥機(jī)制、不良反應(yīng)、給藥方案進(jìn)行綜合分析。結(jié)論：硫酸依替米星是一種半合成、水溶性的抗生素，抗菌譜較廣，對于多種病原菌的抗感染治療具有比較良好的抗菌作用，根據(jù)其作用原理、藥代動力學(xué)參數(shù)分析，更適合一日一次的給藥方案。

【關(guān)鍵詞】依替米星;時間間隔;抗生素;氨基糖苷類;合理使用

【中圖分類號】R-0 " "【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B " "【文章編號】1671-8801（2014）11-0464-01

合理使用抗菌藥物是臨床上治療細(xì)菌感染的關(guān)鍵。氨基糖苷類抗菌藥物對需氧革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌均有強(qiáng)大的殺滅作用，與頭孢菌素類或青霉素類合用可取得一定的協(xié)同效果，并具有較好的抗菌后續(xù)效應(yīng)。80年代末期，隨著奈替米星等新一代抗菌活性強(qiáng)、不良反應(yīng)較少的氨基糖苷類抗生素的出現(xiàn)，氨基糖苷類抗生素再一次成為臨床的一線用藥。其中我國自主研發(fā)的新一代氨基糖苷類抗生索硫酸依替米星是一種半合成、水溶性的抗生素。其臨床抗感染治療的藥理學(xué)機(jī)制是：第一，可以有效的抑制70s始動復(fù)合物形成;可選擇性和30s亞基上的靶蛋白相結(jié)合，從而造成A位的歪曲，進(jìn)而使mRNA上密碼出現(xiàn)錯譯，使得異常大功能蛋白的合成;第二，可以阻礙終止因子和核蛋白的A位結(jié)合，使已經(jīng)合成的肽鏈不能有效釋出，從而可以阻止70s核蛋白解離，進(jìn)而出現(xiàn)菌體核蛋白耗盡;還有，可以抑制細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的合成，使其膜的通透性增加，使得細(xì)胞內(nèi)的K+、腺嘌呤核苷酸酶等物質(zhì)發(fā)生外漏，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的死亡。經(jīng)臨床體外抗菌研究證明，硫酸依替米星的抗菌譜比較廣，對于多種病原菌的抗感染治療具有比較良好的抗菌作用，并且其中對于克雷伯氏肺炎軒菌、大腸埃希桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌以及葡萄菌屬等菌群都有較高的抗菌治療活性，同時對部分假單胞桿菌和不動桿菌屬也有一定的抗菌活性，故被廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就依替米星的給藥次數(shù)作簡單闡述，以供臨床參考。

我院現(xiàn)使用的依替米星為無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的硫酸依替米星注射液，商品名為“悉能”，其2012年10月1日版的說明書中規(guī)定：成人推薦劑量：靜脈滴注。成人推薦劑量：對于腎功能正常的泌尿系感染或全身性感染的患者，一次0.1-0.15g，一日2次（每12小時一次），或一次0.5-0.3g，一日一次，稀釋于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液l00ml或250ml中靜脈滴注，每次滴注1小時。療程為5～10日。依據(jù)患者的感染程度遵醫(yī)囑進(jìn)行計(jì)量的調(diào)整。

在臨床應(yīng)用抗生素時，應(yīng)根據(jù)藥物的藥動學(xué)參數(shù)來調(diào)整患者的用藥劑量，避免由于血藥濃度升高到危險濃度，導(dǎo)致出現(xiàn)患者的耳、腎毒性。氨基糖苷類抗生素的耳、腎毒性是由于氨基糖苷類抗生素在耳、腎器官內(nèi)局部的濃度過高導(dǎo)致，它在腎皮質(zhì)中的濃度是血濃度的10-50倍，當(dāng)腎功能正常時，此類藥物的半衰期為2-3小時。當(dāng)血中濃度下降時，內(nèi)耳淋巴液中氨基糖苷類抗生素半衰期可達(dá)12小時[]。

有關(guān)硫酸依替米星藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的動物實(shí)驗(yàn)主要來自狗、大鼠、兔等。靜脈滴注200mg硫酸依替米星在肺部感染患者體內(nèi)最高血藥濃度為14.74μg/ml，12小時后仍維持在0.29μg/ml。健康成人1次靜脈滴注0.1g、0.15g、0.2g硫酸依替米星后血清藥物濃度分別為11.30 mg/L、14.60 mg/L、19.79mg/L。血清濃度消除半衰期為1.5小時，24小時內(nèi)80%的原型藥物從尿中排出[]。

另外，氨基糖苷類抗生素主要適用于革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，主要經(jīng)腎臟消除。該類藥物的峰濃度與最小抑菌濃度的比值（Cmax/MIC比值）是其殺菌療效的指標(biāo)。氨基糖苷類抗生素具有濃度依賴性和抗生素后效應(yīng)（PAE）。抗菌后效應(yīng)（PAE）系指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，在藥物被清除的情況下，藥物濃度下降到低于MIC，細(xì)菌生長仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)?？咕睾笮?yīng)（PAE）是近年來國內(nèi)外極受重視的新理論、新現(xiàn)象，已成為評價新的抗菌藥物、設(shè)計(jì)合理給藥方案的重要參考指標(biāo)，廣大的醫(yī)藥工作者對抗菌藥物的作用機(jī)理更加重視。它既是評價抗生索藥效學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)之一，也是臨床制定合理給藥方案的重要理論基礎(chǔ)[]。通常濃度依賴型抗菌藥宜每日給藥一次，如氨基糖苷類一般只需一日給藥一次，因?yàn)橐淮涡?、較大劑量的給藥可造成較高的最大血藥濃度（Cmax），從而獲得使最大血藥濃度與最小抑菌濃度的比值達(dá)到最大的機(jī)會，可產(chǎn)生最佳的殺菌作用和臨床療效。除此之外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)：首先，防止耐藥菌株的產(chǎn)生。動物及臨床試驗(yàn)均顯示當(dāng)革蘭陰性菌暴露于氨基糖苷類藥物時，在給藥后2小時發(fā)生顯著的適應(yīng)性耐藥，6-16小時左右耐藥性最高，24小時后細(xì)菌的敏感性部分恢復(fù)，在40小時左右完全恢復(fù)。使用氨基糖苷類抗菌藥物采用傳統(tǒng)的一日兩次的給藥方案，在第二次給藥及以后的藥物通常在8-12小時間隙給藥，而在此時的耐藥性正好最大，氨基糖苷類抗菌藥物的再次暴露，不僅起不到殺菌作用，而且會使細(xì)菌的耐藥性加強(qiáng)。其次，延長抗菌后效應(yīng)（PAE）。研究證明氨基糖苷類抗菌藥物具有確切的抗菌后效應(yīng)（PAE），且其抗菌后效應(yīng)（PAE）是有濃度依賴性的，隨著藥物濃度升高，產(chǎn)生的抗菌后效應(yīng)的時間就越長。最后，可降低耳、腎毒性。氨基苷類抗菌藥在內(nèi)耳、腎的蓄積是產(chǎn)生耳、腎毒性的主要原因。每日一次的給藥方案可獲得較高的血清峰濃度，但并不會增加且還有可能減少耳、腎細(xì)胞的藥物積累[]。

綜上所述，硫酸依替米星的給藥間隔應(yīng)由每日兩次給藥改為目前推薦的每日一次給藥，并定期監(jiān)測患者的體內(nèi)血藥濃度，這種給藥方案可大大降低患者臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。

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