呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的研究進(jìn)展

【摘要】機(jī)械通氣是搶救危重病人的重要手段之一，但其也可誘發(fā)或加重肺損傷，即可能導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI）。因此，研究VILI的發(fā)病機(jī)制對防治VILI的發(fā)生有著重要的意義。

【關(guān)鍵詞】呼吸機(jī);機(jī)械通氣;肺損傷;炎癥

【中圖分類號】R-1 " "【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B " "【文章編號】1671-8801（2014）11-0349-02

如今，呼吸機(jī)的使用已越來越普遍，機(jī)械通氣（MV）已成為搶救危重病人的重要手段之一。但機(jī)械通氣又能誘發(fā)或加重肺損傷，即機(jī)械通氣所致肺損傷（VILI）。近年來研究VILI的發(fā)生機(jī)制很多，現(xiàn)在認(rèn)為VILI的發(fā)生與呼吸機(jī)的使用不當(dāng)及細(xì)胞因子與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。

機(jī)械通氣分為氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷。前三者屬機(jī)械性肺損傷，主要是指在跨肺泡壓力和/或剪切力的牽拉作用下，肺泡和肺泡毛細(xì)血管過度擴(kuò)張所致：氣壓傷是指因高氣道壓使氣體進(jìn)入肺泡以外的部位，造成的張力性氣胸、皮下氣腫、縱隔氣腫、間質(zhì)性肺氣腫、氣腹等嚴(yán)重并發(fā)癥;容積傷是因大潮氣量機(jī)械牽拉致肺泡過度擴(kuò)張引起的肺損傷;肺不張傷則是指低容積性肺損傷。這三者中容積傷較常見。生物傷主要是指因細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)所致的肺損傷，它是VILI的本質(zhì)，故機(jī)械性肺損傷和生物性肺損傷二者相輔相成。現(xiàn)將一些有關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行概述如下：

1 呼吸機(jī)的使用

機(jī)械通氣分為容量控制型（VCV）和壓力控制型（PCV）。氣道峰壓（PIP）是機(jī)械通氣的直接動力，是呼吸機(jī)送氣過程中的最高壓力，主要用于克服氣道的粘性阻力和胸廓與肺的彈性阻力。大潮氣量通氣可以使VILI加重，使凋亡細(xì)胞的細(xì)胞壞死數(shù)增加，中性粒細(xì)胞移行至肺，MIP-2產(chǎn)生，微血管通透性增加，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活。而小潮氣量通氣策略可明顯降低ARDS患者的死率[1]。

2 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路常見的有胞膜陽離子通道、細(xì)胞膜整合素受體與胞外基質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及經(jīng)典的MAPK通路（p38、ERK1/2、JNK、 ERK5通路）等。

2.1 胞膜陽離子通道：

它在VILI的發(fā)生中起著非常重要的作用，其中Ca2+離子通道尤為重要。機(jī)械牽拉激活了細(xì)胞膜上的張力敏感性陽離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+大量內(nèi)流，血管通透性升高，從而進(jìn)一步加重肺水腫[2]。

2.2 整合素受體介導(dǎo)機(jī)制：

整合素是一類重要的細(xì)胞表面受體， 它是一種跨膜信號分子， 通過特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑傳遞相關(guān)信號， 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附、生長、增殖、分化、細(xì)胞存活與凋亡、基因表達(dá)等多項生物學(xué)功能。在介導(dǎo)細(xì)胞粘附的同時，整合素還激活、放大、加重炎癥反應(yīng)。

2.3 MAPK通路 （p38、JNK、ERK1/2、ERK5）：

NF-κB是一種幾乎存在與所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP等細(xì)胞因子，還可與轉(zhuǎn)錄因子相互作用共同調(diào)節(jié)VILI的炎癥反應(yīng)。MAPK通路通過不同途徑最終激活NF-κB，從而進(jìn)一步激活一系列炎癥因子的產(chǎn)生和炎性細(xì)胞的聚集，因此MAPK通路在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。

3 細(xì)胞因子

是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。它主要調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與細(xì)胞分化發(fā)育、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血功能并參與組織修復(fù)等。參與VILI的炎性因子有下列幾種：

3.1 TNF-α：

TNF-α在炎性反應(yīng)中起著始動作用，其還能誘導(dǎo)IL-1、IL-8、IL-6等的產(chǎn)生，很所研究已表明，在大潮氣量通氣早期TNF-α明顯增加，后期逐漸下降。

3.2 IL-1：

IL-1與TNF-α共同啟動炎性反應(yīng)。IL-1可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，增加炎性介質(zhì)的釋放，誘生或上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附因子，吸引PMN聚集。

3.3 IL-6：

它可促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化和分泌抗體，促進(jìn)肝合成急性期蛋白，并作為內(nèi)源性致熱源參與炎癥反應(yīng)。體內(nèi)IL-6達(dá)到一定濃度時，其可可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞黏附，微血栓形成，造成肺損傷。

3.4 IL-8：

IL-8是中性粒細(xì)胞肺部浸潤的主要趨化因子，能趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等到達(dá)炎癥部位，造成多種炎癥遞質(zhì)的釋放。在ARDS患者血清IL-8水平顯著增高時，IL-8的水平可作為ARDS預(yù)后的指標(biāo)，在哮喘患者中IL-8的水平也明顯升高[3]。

3.5 MIP-2：

嚙齒類動物不產(chǎn)生IL-8，MIP-2在嚙齒類動物中是IL-8的同系物，作用與IL-8相同。在高潮量通氣時在體內(nèi)通過激活A(yù)SK1/JNK/AP-1使MIP-2產(chǎn)生，中性粒細(xì)胞移行至肺，氣道上皮細(xì)胞凋亡，從而引起肺損傷[4]。

3.6 IFN：

分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三種，參與固有免疫應(yīng)答。IFN-γ除了有抑制病毒感染的作用外，還有廣泛的促炎性反應(yīng)效能。IFN-γ中樞作用是啟動循環(huán)及組織巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)自然免疫應(yīng)答中其他促炎蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致急性肺損傷。

4 VILI治療進(jìn)展

VILI不僅會加重肺損傷，還可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），嚴(yán)重危害人類健康。我們可以通過以下幾種途徑防治VILI：

（1）通過調(diào)節(jié)呼吸機(jī)的使用，根據(jù)個體差異及肺損傷的程度采取合適的潮氣量與PEEP控制PIP。

（2）抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，抑制促炎性因子的過度分泌從而減輕肺損傷。

（3）用抗TNF-alpha抗體或糖皮質(zhì)激素，抑制炎癥反應(yīng)。

（4）通過增加肺表面活性物質(zhì)減輕肺水腫。

（5）吸入一氧化氮，選擇性擴(kuò)張通氣肺泡周圍肺血管，糾正VILI時通氣/血流比例失調(diào)，減少肺內(nèi)分流，改善氧合。

（6）液體通氣，利用對肺組織無損害也不會被吸收的一種全氟碳化合物注入肺內(nèi)，可顯著增加通氣時氧的攝取和二氧化碳的排除，并降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性。

5 小結(jié)

機(jī)械通氣引起肺損傷的途徑很多，就目前研究情況而言，有的可以避免有的則無法消除，只有繼續(xù)通過不懈的努力研究，才能逐步使VILI的發(fā)生率降低以致消除。

參考文獻(xiàn)：

[1] 黃濤，高巨，徐軍美，等。機(jī)械通氣肺損傷機(jī)制及防治新進(jìn)展。醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（12）：2173-2175。

[2] 邱海波，陸曉雯。呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制[J]?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2003，23（6）：589-594。

[3] 謝漢華， 吳曉華， 姚英。急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征患者血清IL- 8 水平的研究[J]。中國醫(yī)師雜志，2003，5（3）：351-352。

[4] Li LF，Liao SK，Lee CH， et al. Ventilation-induced neutrophil infiltration and apoptosis depend on apoptosis signal-regulated kinase 1 pathway[J].Crit Care Med，2005，33（9）： 1913-1921.