補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療獲得性血栓前狀態(tài)自身免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)觀察

摘要：目的：觀察補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素對獲得性血栓前狀態(tài)自身免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的療效和安全性。方法：將86例患者隨機(jī)分成2組，肝素組43例注射低分子肝素鈣，治療組43例口服中藥聯(lián)合注射低分子肝素鈣。比較2組的妊娠成功率，用藥時(shí)間，血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗體和D-二聚體（D-Dimer）、同型半胱氨酸血癥（HCY）水平，以及肝腎功能損傷、出血傾向、皮疹、血小減少等不良反應(yīng)等。結(jié)果：妊娠成功率，治療組為95.3%，肝素組為75%，2組比較，差異無顯著性意義（P>0.05）；與治療前比較，2組血清β2GP-I抗體水平均有不同程度的下降，治療組較肝素組更顯著，差異均有顯著性意義（P>0.01）；治療后2組D-Dimer水平均較治療前下降，差異均有顯著性意義（P>0.01）；治療組未見不良反應(yīng)，肝素組有3例肝功能損傷轉(zhuǎn)入治療組，有1例皮疹3例因陰道出血較多而退出治療；治療組一般在孕13周，停止肝素治療，在孕23周停止中藥治療；肝素組于產(chǎn)前4周停止治療。結(jié)論：補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療獲得性血栓前狀態(tài)自身免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)安全有效。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）；自身免疫；獲得性血栓前狀態(tài)；補(bǔ)腎活血；低分子肝素；

【中圖分類號】

R249 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0090-01

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是指連續(xù)發(fā)生2次及2次以上早期自然流產(chǎn)^[1]，其發(fā)病率約占生育期婦女的5%^[2]。復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)病因復(fù)雜，包括遺傳、解剖、感染以及內(nèi)分泌異常、免疫異常，與生活方式、周圍環(huán)境等因素有關(guān)。近年來血栓前狀態(tài)（PTS）與流產(chǎn)的關(guān)系備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，越來越多的證據(jù)表明，血栓前狀態(tài)（PTS）在流產(chǎn)的發(fā)病中起著重要的作用。根據(jù)病因不同，目前主要把PTS分為遺傳性和獲得性兩類，后者主要包括抗磷脂抗體綜合征（APS）獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。本文論討獲得性PTS。從2009年開始筆者對獲得性PTS篩查出分子標(biāo)志物指標(biāo)^[3]：血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗體和D-二聚體（D-Dimer）、同型半胱氨酸血癥（HCY）增高的獲得性PTS患者，分別采用，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素鈣治療和肝素鈣治療現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料： 觀察病例為2009年4月—2012年10月在本門診就診的RSA患者，共86例，隨機(jī)分為治療組和肝素組各43例。2組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)發(fā)生的月份、孕前干預(yù)、現(xiàn)妊娠周數(shù)及各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無顯著性意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 參照《實(shí)用生殖醫(yī)學(xué)》^[4]和《流產(chǎn)基礎(chǔ)和臨床》^[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生≥2次；（2）至少2次以上測血清β2GP-I抗體≥20RU/L （ELISA法），間隔3周；（3）高凝狀態(tài)指標(biāo)：妊娠后查D-Dimer>0.3UG/ML（膠體金法）；妊娠后查HCY>15umol/L（FPIL法）。

1.3 排出標(biāo)準(zhǔn) 排除夫婦染色體異常、子宮解剖異常、子宮內(nèi)膜異位癥、內(nèi)分泌異常（黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺功能紊亂和糖尿?。└腥疽蛩兀ü蜗x、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹、微小病毒、風(fēng)疹病毒、支原體、衣原體）、免疫因素、年齡、環(huán)境因素及內(nèi)外科疾病。

2 治療方法

2.1 肝素組：經(jīng)確診妊娠開始低分子肝素鈣治療，5000U每天1-2次皮下注射。根據(jù)D-Dimer、HCY水平調(diào)整用量，維持D-Dimer0.2-0.3UG/ML，維持HCY <15umol/L，同時(shí)補(bǔ)充大劑量的葉酸。至產(chǎn)前4周停藥，用藥期間口服鈣爾奇片1-2g，預(yù)防骨質(zhì)疏松。

2.2 治療組：經(jīng)確診妊娠后開始口服補(bǔ)腎活血中藥湯劑同時(shí)肌注低分子肝素鈣 （方法同肝素組），中藥處方：炙黃芪20、黨參15、炒白術(shù)12、川斷20、桑寄生20、炒杜仲15、狗脊10、丹參10、當(dāng)歸12、孰艾葉6、菟絲子20、赤芍12、雞血藤12、甘草10、阿膠10烊化、鹿角霜10、紫石英30先煎、生姜3、大棗5枚。根據(jù)舌脈調(diào)整方藥，舌厚膩、脈滑數(shù)者加黃芩6、淡竹葉6；舌胖大、脈沉細(xì)者加茯苓12、懷山藥20；舌有瘀斑、脈弦澀者加劉寄奴10、紅花3、小腹墜痛者加升麻10、烏藥10；腹脹痛者蘇梗6、砂仁6。每日1劑，水煎，分2次服。根據(jù)D-Dimer、HCY檢測結(jié)果確定治療時(shí)間，4周為一療程。孕13周復(fù)查。確定D-Dimer0.2-0.3UG/ML、HCY<15umol/L。停止肝素鈣治療。孕23周后逐漸停服中藥。

2組治療期間均口服復(fù)合維生素片，對HCY >15umol/者同時(shí)補(bǔ)充大劑量的葉酸片，大部分學(xué)者認(rèn)為高HCY與葉酸代謝異常產(chǎn)物異常造成的，當(dāng)HCY <15umol/L用葉酸維持，這次不進(jìn)一步討論其治療方案。所有的病人臥床休息，禁止性生活。孕酮或絨毛膜促性腺激素（HCG）低者予黃體酮或HCG肌肉注射，孕中、晚期出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥者對癥治療。

3 觀察項(xiàng)目與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察項(xiàng)目： （1）血清β2GP-I抗體：每4周查1次；（2）D-Dimer和血小板計(jì)數(shù)：初期每周監(jiān)測1次，穩(wěn)定4次后每月查1次；（3）血HCG和孕酮、雌二醇：每周測1次。直至12周；（4）血甲狀腺功能：1個(gè)月監(jiān)測1 次，維持正常水平后，定期復(fù)查；（5）超聲定期監(jiān)測胚胎生長發(fā)育情況；（5）記錄妊娠結(jié)局：流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩；（6）記錄肝腎功能、出血傾向、皮疹、骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法： 數(shù)據(jù)利用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。

4 治療結(jié)果

4.1 1組副作用情況： 治療過程中治療組未見不良反應(yīng)發(fā)生，全部完成治療； 肝素組1例因皮疹退出，3例出現(xiàn)不同程度的肝功能異常轉(zhuǎn)入中藥組治療，3例出現(xiàn)較大量陰道出退出治療。

4.1 2組妊娠成功率比較： 見表1。妊娠成功率，治療組為95.3%，肝素組為75%，2組比較，差異無顯著性意義（P>0.05）

5 討論

目前認(rèn)為獲得性PTS分子標(biāo)志物^[6]（一）β2GP-I引起RSA的可能機(jī)制主要表現(xiàn)在參與血栓形成、抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長的功能、誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞調(diào)亡三個(gè)方面。 （二）D-Dimer 是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交聯(lián)纖維蛋白的終未產(chǎn)物，是目前反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的敏感指標(biāo)之一。體內(nèi)處于高凝狀態(tài)時(shí)，繼發(fā)性纖溶活性增高，表現(xiàn)為D-Dimer增高。（三）HCY是由蛋白氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，獲得性高HCY血癥是因?yàn)槿~酸、維生素B6、維生素B12 、等缺乏。妊娠期血清中高水平的HCY可通過刺激自由基的產(chǎn)生和釋放損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響其表面的多種凝血因子，形成促凝血生成的環(huán)境，增加母體血栓形成危險(xiǎn)，引起胎盤血栓栓塞，造成流產(chǎn)。孕早期過高的HCY對絨毛血管的形成有明顯的抑制作用，使得絨毛血管數(shù)目明顯減少，影響胚的供血量，從而導(dǎo)致胚胎死亡。此外，高HCY可使細(xì)胞處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，而具有胚胎毒性作用，使胚胎發(fā)育異常而流產(chǎn)。目前治療獲得性自身免疫型PSA的常用藥物有低分子肝素、小劑量阿司匹林、潑尼松、丙種球蛋白、大劑量葉酸治療。五種單獨(dú)或聯(lián)合使用^[7]。低分子肝素不易通過胎盤屏障，理論上對胎兒影響不大，目前臨床應(yīng)用最大泛，但可引起肝腎功能損傷、血小板減少、出血傾向、骨質(zhì)疏松以及皮疹等過敏反應(yīng)。

RSA是中醫(yī)滑胎范疇，《葉氏女科證治》：“屢孕屢墮者……名曰滑胎”。其特點(diǎn)常為“應(yīng)期而墜”。對于獲得性自身免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者，依據(jù)其舌質(zhì)紫暗、邊有瘀斑，脈弦細(xì)或澀的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀。胎居母體、全賴腎以系之，氣以載之，血以養(yǎng)之，腎氣虛則系胎無力而滑墜。胞宮氣血瘀滯，血不歸經(jīng)，瘀血不去，新血難生，胎失所養(yǎng)，故屢孕屢墮。故治以補(bǔ)益腎氣、活血袪瘀為基本法則：方中川斷、菟絲子、桑寄生、杜仲、狗脊補(bǔ)益肝腎，培孕育之源，肝腎足則胎元日固，無墜胎之患；紫石英、阿膠、鹿角霜、熟艾葉、溫補(bǔ)沖任，固腎養(yǎng)血安胎；炙黃芪、黨參、炒白術(shù)、甘草、生姜、大棗、益氣健脾，資后天之本，傅青主善用白術(shù)安胎，認(rèn)為此藥有利腰臍之氣的作用。脾所主帶脈一周，運(yùn)用白術(shù)健脾益氣，使腰臍間氣通暢，而無濕邪留滯之患，故而安胎；“一味丹參，功同四物”通經(jīng)脈入血分，破宿血，補(bǔ)新血，安生胎；伍當(dāng)歸、雞血藤、赤芍四藥均入血分，補(bǔ)血養(yǎng)血與活血化瘀之功兼有，甘溫與苦寒互劑，合用相輔相成，其奏養(yǎng)血活血、行瘀止痛之功。全方既有補(bǔ)腎益氣，養(yǎng)血安胎之功，又含活血化瘀，袪瘀生新之意。符合“補(bǔ)腎袪瘀，預(yù)培其損”的治療原則。現(xiàn)在中藥藥理研究證實(shí)，補(bǔ)腎中藥川斷、桑寄生、炒杜仲、狗脊、菟絲子等有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，可抑制異常免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫復(fù)合物的吸收，阻止免疫復(fù)合物沉積，具有抑制和消除抗體的作用?；钛鲋兴帯⒌?、當(dāng)歸、赤芍、雞血藤、具有抑制抗體產(chǎn)生，和血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成，促進(jìn)血栓溶解的作用。補(bǔ)益中藥炙黃芪、黨參、炒白術(shù)、甘草，具有調(diào)節(jié)免疫、重建機(jī)體免疫平衡，消除特異性抗體，促進(jìn)性腺激素分泌作用，從而改善生殖功能。

本觀察結(jié)果顯示：采用低分子肝素抗凝治療RSA，可以改善胎盤微循環(huán)狀態(tài)，避免了部分患者流產(chǎn)，然而卻未能很有效地抑制免疫損傷，所以低分子肝素不能完全改善其病理狀態(tài)，仍有部分病人不能有效的治療，肝素組有3例肝功能損傷轉(zhuǎn)入治療組，有1例皮疹3例因陰道出血較多而退出治療。筆者認(rèn)為，補(bǔ)腎活血中藥是通過3個(gè)方面進(jìn)行有效的治療的：（1）調(diào)節(jié)免疫平衡、消除特異性抗體；（2）抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善高凝狀態(tài)；（3）促進(jìn)性腺激素的分泌，穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境，改善生存條件，從多方面支持胚胎的生長和發(fā)育。補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素鈣，治療獲得性血栓前狀態(tài)自身免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)時(shí)間短，副作用少，療效肯定，優(yōu)于單純低分子肝素治療。

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