基質(zhì)金屬蛋白酶—2與皮膚病的研究進(jìn)展

張璐　林新瑜

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一族鋅依賴性內(nèi)肽酶，以酶原或前基質(zhì)金屬蛋白酶（Pro-Matrix metalloproteinase，ProMMP）的形式存在于細(xì)胞中，可被多種蛋白酶水解或改變其構(gòu)象后激活，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是其家族中的重要成員之一，它可參與調(diào)節(jié)生理和病理狀態(tài)下細(xì)胞外基質(zhì)（extra celluar matrix，ECM）的合成和代謝，亦可發(fā)揮其類細(xì)胞生長(zhǎng)因子樣作用，調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞的增殖與分化。本文就MMP-2的來源、結(jié)構(gòu)、功能及其在皮膚病中的作用綜述如下。

1 MMP簡(jiǎn)介

MMPs自1962年被發(fā)現(xiàn)至今，其家族至少已有28名成員，是一組在結(jié)構(gòu)與功能上極為相似的鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶，能降解一種或多種細(xì)胞外基質(zhì)[2]。根據(jù)MMPs的結(jié)構(gòu)和底物特異性分為以下內(nèi)容：①膠原酶；②明膠酶；③基質(zhì)水解酶；④基質(zhì)溶解因子；⑤膜型基質(zhì)金屬蛋白酶；⑥其他的MMPs[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMP） 能特異性抑制其活性， MMP及TIMP是細(xì)胞外基質(zhì)合成及代謝平衡中兩個(gè)重要的酶系，參與多種與ECM蛋白水解重塑有關(guān)的生理及病理過程，如：炎癥反應(yīng)、組織結(jié)構(gòu)破壞、組織修復(fù)、瘢痕形成及腫瘤轉(zhuǎn)移等[4]。

2 MMP-2的研究

2.1 MMP-2的來源： MMP-2是MMPs家族中的重要成員，也是發(fā)現(xiàn)較早的因子，又稱明膠酶或IV型膠原酶，是臨床最重要的明膠酶之一。MMP-2可由體內(nèi)多種細(xì)胞合成和分泌，包括成角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞及軟骨細(xì)胞等[5]。但MMP-2無活性，以ProMMP-2的形式分泌，經(jīng)過水解后才被激活。

2.2 MMP-2的結(jié)構(gòu)： MMP-2基因位于人類染色體16q21，是由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，其結(jié)構(gòu)基因總長(zhǎng)度為27KB，相對(duì)分子量為72kD。較其他MMPs不同的是MMP-2基因的調(diào)節(jié)序列中含有2個(gè)GC盒而不是TATA盒。其肽鏈一般含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是：①信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域；②催化結(jié)構(gòu)域；③前肽結(jié)構(gòu)域。

2.3 MMP-2的功能：MMP-2 作為明膠酶，生物學(xué)特性有降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的作用。MMP-14與TIMP-2協(xié)同作用催化MMP-2成為活性形式[6-7]。MMP-2在內(nèi)皮細(xì)胞的激活依賴于“胞膜依賴”的機(jī)制，而在腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞則需形成“ProMMP-2，TIMP-2和MMP-14”三聯(lián)分子復(fù)合體，將ProMMP-2轉(zhuǎn)化為相對(duì)分子質(zhì)量為64 000的中間體，然后通過自身激活形成相對(duì)分子質(zhì)量為62 000的活性形式[8]。MMP-2主要水解的膠原物有Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原及明膠，降解非膠原的細(xì)胞外基質(zhì)有層粘連蛋白、纖維連接蛋白、多功能蛋白聚糖、蛋白多糖連接蛋白、彈力蛋白、聚集蛋白聚糖及骨結(jié)合素[9]。MMP-2還能作用于單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-3、白介素-1β、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1等非基質(zhì)類底物[10]。通常情況下，正常成人組織中MMP-2的表達(dá)水平比較低，只有在系統(tǒng)受刺激或病理狀態(tài)下其表達(dá)水平才會(huì)升高。MMP-2可通過調(diào)節(jié)ECM的合成與降解，影響細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的信息傳遞，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移、粘附、損傷修復(fù)及組織重塑。在生理狀態(tài)下，MMP-2參與新生血管的形成、損傷修復(fù)和組織重建等。在病理狀態(tài)下，MMP-2參與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等多種疾病的病理進(jìn)程。

3 MMP-2與皮膚病

皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生MMP-2，MMP-2在皮膚炎癥反應(yīng)、角化異常、瘢痕愈合、自身免疫、腫瘤形成等方面已有相關(guān)研究。

3.1 MMP-2與痤瘡：痤瘡是一種常見的毛囊皮脂腺的慢性炎癥，多種因素參與了痤瘡的發(fā)病，包括皮脂分泌過多、性激素對(duì)皮脂腺的調(diào)控異常、毛囊皮脂腺導(dǎo)管過度角化、痤瘡丙酸桿菌引發(fā)炎癥反應(yīng)等。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但目前許多研究發(fā)現(xiàn)MMPs的表達(dá)在痤瘡的炎性反應(yīng)及炎癥后基質(zhì)重塑過程中起著重要作用[11]。Sang等[12]研究表明，痤瘡患者的角質(zhì)形成細(xì)胞在痤瘡丙酸桿菌的刺激下可誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13，這幾種基質(zhì)金屬蛋白酶通過蛋白酶激活受體-2激活，該學(xué)者采用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在痤瘡炎癥性皮損中MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9含量顯著增加。Takashi等[13]研究發(fā)現(xiàn)在倉(cāng)鼠的皮脂腺和真皮成纖維細(xì)胞中痤瘡丙酸桿菌刺激ProMMP-2基因表達(dá)及產(chǎn)量增加，并推測(cè)皮脂腺細(xì)胞源性MMP-2參與痤瘡皮脂腺異常細(xì)胞外基質(zhì)重塑的過程。Katsuhiro等[14]在研究倉(cāng)鼠皮脂腺細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在粉刺及毛囊炎皮脂腺中脂多糖是通過直接增加環(huán)氧酶-2、前列腺素-2a的含量來增加炎癥反應(yīng)，并且前列腺素-2a介導(dǎo)的ProMMP-2含量也增加，因此推測(cè)皮脂腺中產(chǎn)生的ProMMP-2可能與痤瘡丙酸桿菌一起參與破壞皮脂腺的完整性并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)導(dǎo)致痤瘡瘢痕形成。

3.2 MMP-2與銀屑?。恒y屑病是一種慢性增生性的炎性皮膚病，其表皮增殖過速且伴有真皮乳頭新生血管形成。該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究表明銀屑病表皮的細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間黏附關(guān)系的改變與MMP-2異常增多有關(guān)，國(guó)外臨床應(yīng)用MMP-2抑制劑治療銀屑病已取得較好療效[15]。近年的研究表明，銀屑病皮損區(qū)和非皮損區(qū)表皮基底層以上的角質(zhì)形成細(xì)胞高度表達(dá)MMP-2及TIMP-2。Fleischmajer等[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，MMP-2及TIMP-2在銀屑病皮損區(qū)的表達(dá)顯著增高，并伴隨基底膜降解。皮損區(qū)和非皮損區(qū)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的MMP-2和TIMP-2的高表達(dá)為銀屑病最初損害定位于角質(zhì)形成細(xì)胞提供了有力依據(jù)，他們由此推測(cè)活性MMP-2的表達(dá)增加導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附關(guān)系的改變與破壞，從而破壞細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜。Vasku等[17]用聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)斑塊型銀屑病皮損時(shí)發(fā)現(xiàn)MMP-2的強(qiáng)表達(dá)，認(rèn)為MMP-2參與皮損形成。劉露等[18]實(shí)驗(yàn)顯示在正常人皮膚組織MMP-2呈陰性，而銀屑病患者皮損表皮基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的胞質(zhì)中MMP-2呈陽(yáng)性表達(dá)，推測(cè)MMP-2可能通過直接蛋白水解酶的作用，誘導(dǎo)ECM降解，改變角質(zhì)形成細(xì)胞的微環(huán)境及細(xì)胞外信號(hào)，使其正常生長(zhǎng)、分化及凋亡受到干擾，最終導(dǎo)致表皮動(dòng)力學(xué)異常，從而參與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的過程。

3.3 MMP-2與瘢痕疙瘩：創(chuàng)面愈合后形成增生性瘢痕是個(gè)復(fù)雜的病理學(xué)過程，細(xì)胞移行、肉芽組織形成、新生血管生成及基質(zhì)重塑均依賴于ECM的分泌及降解[19]。隨著瘢痕組織的形成，ECM內(nèi)的膠原纖維類型及分布都在不斷發(fā)生變化。MMPs及其特異抑制因子TIMPs兩者之間的平衡在創(chuàng)傷修復(fù)過程中起著重要作用[20]。研究表明MMP-2降解糖蛋白成分層粘連蛋白和纖粘連蛋白，在增生性瘢痕發(fā)生和成熟過程中起著重要作用[21]。Gillard等[22]研究結(jié)果顯示，在創(chuàng)傷愈合的早期（3～8周），MMP-2、MMP-9蛋白含量和生物活性明顯升高，并且持續(xù)到瘢痕形成后9個(gè)月。謝曉繁等[23]檢測(cè)16例不同發(fā)生時(shí)期的增生性瘢痕和8例正常皮膚中MMP-2、 MMP-9和TIMP-2的表達(dá)，結(jié)果提示在正常皮膚組織中，MMP-2、MMP-9基因表達(dá)水平較低，而在增殖期的瘢痕組織中，MMP-2、MMP-9基因表達(dá)水平顯著升高，故推測(cè)MMP-2、MMP-9可通過降解成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞的ECM和基底膜，促使其增殖遷移，并加速肉芽組織過度增生和組織重建，最終誘導(dǎo)增生性瘢痕的形成。Neely等[24]研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕組織和瘢痕疙瘩中活性MMP-2的含量分別是正常皮膚組織的6.9倍和7.8倍，酶原形式MMP-2的含量分別是正常皮膚組織的3.9倍和2.6倍。張占召等[25]研究結(jié)果表明在病理性瘢痕組織中MMP-2、MMP-13和TIMP-2的表達(dá)水平均較其在正常皮膚組織中的表達(dá)顯著升高，在MMP-2、MMP-13陽(yáng)性表達(dá)的樣本中TIMP-2多呈陽(yáng)性表達(dá)，兩者與TIMP-2在病理性瘢痕組織中的表達(dá)均呈正相關(guān)，提示MMP-2、MMP-13的高表達(dá)可能誘發(fā)TIMP-2的表達(dá)，三者共同參與病理性瘢痕的形成。許多學(xué)者研究也都發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中MMP-2的含量均高于正常皮膚組織，且病理性瘢痕組織中膠原酶的活性較正常皮膚顯著降低[26]。

3.4 MMP-2與扁平苔蘚：扁平苔蘚（lichen planus）是一種可累及皮膚、黏膜、毛發(fā)和甲的炎癥性皮膚病?？梢詥为?dú)發(fā)生于皮膚或口腔，也可與皮膚和粘膜同時(shí)罹患，其發(fā)病原因尚不明確。Giannelli等[27]采用免疫組化方法研究扁平苔蘚皮損發(fā)現(xiàn)，在基底膜免疫染色減弱或消失的區(qū)域伴有 MMP-2的強(qiáng)表達(dá)，其表達(dá)既可見于角質(zhì)形成細(xì)胞也可見于真皮炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞。TIMP-2 在扁平苔蘚皮損中染色明顯減弱。體外試驗(yàn)證明 MMP-2可降解層粘連蛋白-5（基底膜的重要組成成分）γ2鏈產(chǎn)生80Kd的片段。因此認(rèn)為表皮及真皮MMP-2表達(dá)增加而表皮TIMP-2表達(dá)減弱造成兩者平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致扁平苔蘚基底膜的破壞。Guilherme等[28]研究發(fā)現(xiàn)在外陰硬化性苔蘚皮損中MMP-2、MMP-9的免疫表達(dá)較正常外陰皮膚明顯增加，推測(cè)MMP-2和MMP-9可能參與外陰硬化性苔蘚皮膚病理膠原重塑的過程。

3.5 MMP-2與系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官損害的系統(tǒng)性自身免疫疾病，以血清中出現(xiàn)多種自身抗體為特征，至今病因未明。有研究表明，MMPs參與SLE病理過程的多個(gè)環(huán)節(jié)。Chang等[29]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法和酶譜分析了48例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和27例SLE患者及186例健康對(duì)照者血清中MMP-2和MMP-9的濃度和活性，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定結(jié)果表明SLE組的MMP-2和MMP-9 濃度明顯高于對(duì)照組，酶譜分析結(jié)果顯示SLE組MMP-2和MMP-9的活性顯著高于對(duì)照組，MMP-2和MMP-9在SLE患者血清中的濃度和活性的明顯升高，表明MMPs在這些自身免疫疾病中起一定作用，可作為臨床輔助診斷指標(biāo)。胡亮等[30]采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)58例SLE患者及30例正常對(duì)照者的血清MMP-2、MMP-3、MMP-9和TIMP-4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者的血清MMP-3水平與MMP-2、MMP-9、TIMP-4水平均呈正相關(guān)，MMP-9水平與MMP-2水平間亦呈正相關(guān)，提示MMP-2、MMP-3、MMP-9均參與了SLE病理?yè)p害過程，包括肝臟和腎臟的損害。Zhu等[31]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)病例組和對(duì)照組血清MMP-2、MMP-3和MMP-13水平，結(jié)論為MMP-2、MMP-3、MMP-13的血清水平在SLE患者中顯著升高，以及相應(yīng)的一些與臨床指標(biāo)同向或異向的變化提示MMPs可能在SLE的發(fā)病和病程進(jìn)展中起重要作用。

3.6 MMP-2與大皰性類天皰瘡：大皰性類天皰瘡（bmullous pemphigoid，BP）是以循環(huán)中存在自身抗體直接對(duì)抗基底膜半橋粒蛋白為特點(diǎn)的自身免疫性表皮下水皰類疾病。Niimi等[32]研究發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比，BP患者皮損中MMP-2、MMP-9和MMP-13的表達(dá)顯著增加，且這些MMPs在皰液中的水平顯著高于血清，此外在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中檢測(cè)到MMP-2顯著表達(dá)。作者推論MMP-2、MMP-9和MMP-13可能參與了BP水皰的形成。Narbutt等[33]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)21名BP患者皮損中MMPs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10在皮損的整個(gè)表皮或基底角質(zhì)形成細(xì)胞中被檢測(cè)到，提示這些MMPs可能在BP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

3.7 MMP-2與惡性黑素瘤：惡性黑素瘤是一種高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚。MMP-2不僅是降解基底膜和ECM的關(guān)鍵酶，而且在腫瘤間質(zhì)血管生成中起重要作用[34]。有研究顯示，MMP-2、MMP-9在人的侵襲性惡性黑素瘤組織中表達(dá)，并促進(jìn)黑素瘤轉(zhuǎn)移[35-36]。呂宇等[37]采用MV3惡性黑素瘤細(xì)胞復(fù)合去表皮的真皮（de-epidermized dermis，DED）組織體外構(gòu)建皮膚惡性黑素瘤模型，使用免疫組化方法對(duì)該模型中MMP-2和MMP-9的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示該模型組織中有MMP-2、MMP-9的表達(dá)，而未接種MV3黑素瘤細(xì)胞的DED組織中無MMP-2、MMP-9的表達(dá)，推測(cè)MV3黑素瘤細(xì)胞在DED侵襲生長(zhǎng)過程中分泌MMP-2和MMP-9，降解基底膜后沿破損及基質(zhì)空隙浸潤(rùn)到DED。陳建立等[38]選擇惡性黑素瘤30例、黑素細(xì)胞痣30例及正常皮膚組織15例，采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法分別檢測(cè)皮損中乙酰肝素酶、MMP-2和TIMP-2的表達(dá)，研究結(jié)果顯示與黑素細(xì)胞痣和正常皮膚相比，惡性黑素瘤皮損表達(dá)乙酰肝素酶，MMP-2和TIMP-2的陽(yáng)性率顯著升高，提示乙酰肝素酶、MMP-2和TIMP-2的高表達(dá)可能在惡性黑素瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著一定作用。

4 小結(jié)

近年來，MMP-2的結(jié)構(gòu)和功能得到了廣泛的研究，許多研究結(jié)果表明MMP-2在多種皮膚病的病理進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。對(duì)MMP-2的深入研究，有助于我們對(duì)相關(guān)皮膚病發(fā)生的分子機(jī)制更進(jìn)一步了解，為預(yù)后判斷提供有價(jià)值的分子生物學(xué)指標(biāo)，為臨床制定合理有效的綜合治療方案提供可靠的理論依據(jù)。

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[收到日期]2014-05-05 [修回日期]2014-06-03

編輯/李陽(yáng)利