內(nèi)臟痛治療的新靶點
——表達Piezo2 通道的TRPV1 神經(jīng)元

內(nèi)臟痛是功能性胃腸病的主要特征，如腸易激綜合征(IBS)和阻塞性腸病(OBDs)等。內(nèi)臟痛的發(fā)病率高，但機制不甚清楚。既往研究表明， TRPV1 通道因腸道炎癥而敏感，并參與內(nèi)臟痛。與軀體痛不同，內(nèi)臟痛主要由機械刺激引起，如腹脹或腸系膜牽引。Piezo2 是感受機械力的陽離子通道。TRPV1 和Piezo2 在內(nèi)臟痛發(fā)揮什么作用？美國華盛頓大學的研究團隊對此進行了解析。研究結(jié)果：（1）在TRPV1-tdTomato 小鼠，將示蹤劑CTB647 注射到結(jié)腸，可以發(fā)現(xiàn)支配結(jié)腸的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元主要位于L6、S1、L1和T13。在TRPV1Cre小鼠，將rAAV-EF1a-DIO-DTA-WPRE-hGHpA 病毒注射至遠端結(jié)腸，可以選擇性消除支配遠端結(jié)腸的TRPV1 神經(jīng)元，并降低結(jié)直腸擴張（CRD，機械刺激）引起的內(nèi)臟運動反應(VMR)。此結(jié)果提示，TRPV1 神經(jīng)元參與內(nèi)臟的機械痛敏。（2）采用qRT-PCR 方法，分析支配遠端結(jié)腸的DRG 神經(jīng)元。89.3%的神經(jīng)元表達TRPV1 mRNA，53.6%的神經(jīng)元表達Piezo2 mRNA，56.0% TRPV1 陽性神經(jīng)元表達Piezo2 mRNA，93.3% Piezo2 陽性神經(jīng)元表達TRPV1mRNA。此結(jié)果提示，表達Piezo2 通道的TRPV1 神經(jīng)元可能在內(nèi)臟的機械敏感和疼痛中發(fā)揮重要作用。（3）構(gòu)建Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠，可以實現(xiàn)在TRPV1 神經(jīng)元中選擇性敲除Piezo2 通道。與對照小鼠相比，該小鼠結(jié)直腸擴張引起的內(nèi)臟運動反應降低。（4）采用酵母多糖(zymosan)灌注遠端結(jié)腸的方法建立內(nèi)臟痛模型（模擬臨床IBS）。與對照小鼠相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠結(jié)直腸擴張引起的內(nèi)臟運動反應降低。（5）采用結(jié)腸放置醫(yī)用級硅環(huán)，建立部分結(jié)腸梗阻(PCO)的內(nèi)臟痛模型（模擬臨床OBDs）。與對照小鼠相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠結(jié)直腸擴張引起的內(nèi)臟運動反應降低。（6）除了結(jié)直腸擴張引起的內(nèi)臟誘發(fā)痛，還檢測小鼠的內(nèi)臟自發(fā)痛。小鼠在曠場中的不動（或者自主運動減少），是衡量自發(fā)痛的指標。Zymosan 造模小鼠，無明顯內(nèi)臟自發(fā)痛。PCO 造模小鼠在曠場中運動距離和時間明顯減少，靜止時間增加，出現(xiàn)內(nèi)臟自發(fā)痛。與對照組相比，Trpv1Cre::Piezo2fl/fl小鼠的內(nèi)臟自發(fā)痛明顯降低。結(jié)論：表達Piezo2 通道的TRPV1 神經(jīng)元參與內(nèi)臟痛。該研究為治療與胃腸疾病相關的內(nèi)臟痛提供新靶點和新思路。