有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

張宇童　楊兆娜　謝飛　馬雪梅　王明連

摘要有機(jī)磷農(nóng)藥是目前使用最為廣泛的一種化學(xué)合成殺蟲劑，它所引起的毒性作用已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究表明，有機(jī)磷農(nóng)藥的神經(jīng)發(fā)育毒性作用主要與其不可逆地抑制乙酰膽堿酯酶進(jìn)而導(dǎo)致乙酰膽堿在突觸處的積累有關(guān)。而最近也提出了有機(jī)磷農(nóng)藥的其他非膽堿酯酶作用機(jī)制，這些作用機(jī)制涉及興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、五羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)、cAMP反應(yīng)單元結(jié)合蛋白信號(hào)通路和氧化應(yīng)激等。針對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞有機(jī)磷農(nóng)藥；神經(jīng)發(fā)育毒性；膽堿酯酶；非膽堿酯酶

中圖分類號(hào)S482.2+3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2014）12-03561-04

基金項(xiàng)目公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研專項(xiàng)（201303023）。

作者簡(jiǎn)介張宇童（1993- ），女，北京人，本科生，專業(yè)：生物技術(shù)。*通訊作者，教授，從事環(huán)境因素與病毒協(xié)同致癌機(jī)理研究。

有機(jī)磷農(nóng)藥（organophosphorus pesticides，OPs）是我國(guó)目前應(yīng)用最廣泛的一種殺蟲劑，對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和衛(wèi)生防疫起著至關(guān)重要的作用。由于其應(yīng)用的廣泛性，在使用過(guò)程中有機(jī)磷不可避免地進(jìn)入環(huán)境，不僅對(duì)生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生嚴(yán)重危害，也對(duì)人類健康造成諸多不良影響。研究表明，長(zhǎng)期低劑量暴露于OPs環(huán)境下會(huì)造成機(jī)體多部位損傷。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥、老年癡呆、帕金森氏綜合癥、糖尿病等疾病都與包括有機(jī)磷農(nóng)藥在內(nèi)的環(huán)境污染物有關(guān)。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到OPs亦具有神經(jīng)發(fā)育毒性。胎兒及發(fā)育中的嬰幼兒體內(nèi)各項(xiàng)機(jī)能不夠完善，因而這兩類人群更易受到有機(jī)磷農(nóng)藥的損害，且這種損害往往是終生性的。目前有機(jī)磷農(nóng)藥的危害正日益受到人們的關(guān)注。筆者就有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期為更加深入的研究提供參考。

1有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性

由于胎兒和兒童尚未發(fā)育成熟，其體內(nèi)各種調(diào)節(jié)機(jī)能并不完善，且缺乏代償性自我保護(hù)機(jī)制，這在一定程度上增加了有機(jī)磷農(nóng)藥暴露的危險(xiǎn)性。胚胎期和發(fā)育期暴露于OPs環(huán)境會(huì)對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育造成諸多不良影響，有些影響甚至持續(xù)終生。

BRANDMAN等[1]和WHYATT等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)，在臍血羊水和胎糞中均可以檢測(cè)到有機(jī)磷農(nóng)藥，表明有機(jī)磷農(nóng)藥能夠通透胎盤屏障對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期和發(fā)育期OPs暴露還可能與兒童社會(huì)情感問(wèn)題，如孤獨(dú)癥、腦性癱瘓和精神發(fā)育遲滯等疾病相關(guān)[4-7]。

以人體尿樣中OPs代謝產(chǎn)物 DAP（dialkyl phosphate）含量作為有機(jī)磷農(nóng)藥暴露水平評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，孕期母親體內(nèi) DAP 水平升高可能導(dǎo)致新生兒的異常反射增多[8-9]。另有研究結(jié)果表明，7歲學(xué)齡期兒童的 DAP 水平升高可以導(dǎo)致兒童簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)[10]。

周淑芳等[11]利用有機(jī)磷農(nóng)藥敵百蟲研究胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育及細(xì)胞遺傳學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其未對(duì)母鼠的胚胎著床率、異常胚胎百分率等生殖功能造成明顯影響，也未見(jiàn)著床前期胚胎的遺傳學(xué)損傷的劑量下，孕期母鼠低劑量慢性O(shè)Ps暴露可導(dǎo)致著床前期胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，表現(xiàn)為胚胎平均細(xì)胞數(shù)目、胚泡胚百分率顯著減少，桑葚胚百分率顯著增多等。

陳偉峰[12]在研究中令妊娠早期母鼠分別暴露于地亞農(nóng)、毒死蜱、乙酰甲胺磷3種有機(jī)磷農(nóng)藥后取出胚胎，對(duì)新生鼠進(jìn)行組織切片學(xué)、形態(tài)學(xué)、細(xì)胞計(jì)數(shù)定量以及細(xì)胞分裂平面去向等方面分析發(fā)現(xiàn)，新生鼠皮層、海馬區(qū)細(xì)胞均有不同程度的損傷；膠質(zhì)細(xì)胞、海馬區(qū)錐體細(xì)胞數(shù)量明顯下降；細(xì)胞垂直分裂減少，水平和傾斜分裂不同程度增加。

目前，針對(duì)OPs毒性機(jī)制，得到廣泛認(rèn)可的是膽堿酯酶活性抑制作用，而新研究發(fā)現(xiàn)，OPs亦可通過(guò)其他遞質(zhì)系統(tǒng)及信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)毒性。

2神經(jīng)發(fā)育毒性機(jī)制

2.1膽堿能機(jī)制傳統(tǒng)研究認(rèn)為，對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）的抑制作用是OPs主要毒性來(lái)源。乙酰膽堿（ACh）作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)認(rèn)知功能中發(fā)揮著重要作用。有機(jī)磷農(nóng)藥的重要作用途徑之一是通過(guò)抑制AChE活性使ACh不能降解而大量聚積。OPs與AChE形成磷酰化酶后，脫磷?；磻?yīng)速度極慢，很難自發(fā)活化成為自由酶，且隨著時(shí)間推移其磷?；牟糠只鶊F(tuán)脫落而發(fā)生老化，從而徹底失去恢復(fù)水解ACh活性的能力。長(zhǎng)期亞劑量暴露于OPs環(huán)境下，中樞神經(jīng)膽堿能細(xì)胞內(nèi)的AChE處于持續(xù)輕微抑制狀態(tài)，腦內(nèi)ACh含量維持在較高水平。機(jī)體為適應(yīng)這種高濃度ACh狀態(tài)，一方面，膽堿能受體將產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為M受體數(shù)目減少，親和力降低，使得機(jī)體處于對(duì)ACh耐受狀態(tài)[13-16]。由于突觸后膜的M受體在學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能過(guò)程中起重要作用，可以推斷M受體的表達(dá)下調(diào)與認(rèn)知功能障礙具有密切相關(guān)性。另一方面，機(jī)體對(duì)ACh的合成也將逐漸減少。通過(guò)以上2種機(jī)體適應(yīng)性調(diào)節(jié)，即膽堿能受體下調(diào)和ACh合成減少，從而產(chǎn)生耐受可能是OPs長(zhǎng)期低劑量暴露人群出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的一個(gè)重要原因[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，OPs除抑制AChE活性外，對(duì)體內(nèi)同屬B酯酶的BchE和CarbE活性也具有一定的抑制作用[18]。這種作用的意義在于降低血液中游離的有機(jī)磷含量，降低其對(duì)AChE的抑制作用，從而減輕因乙酰膽堿酯酶被抑制而引起的有機(jī)磷中毒癥狀，因此這2種酶被稱為機(jī)體內(nèi)源性清除劑[19]。

盡管膽堿酯酶抑制理論已被大量試驗(yàn)驗(yàn)證并得到廣泛認(rèn)可，但僅用這一機(jī)制并不能很好地解釋 OPs中毒時(shí)出現(xiàn)的如抽搐、驚厥、癲癇樣發(fā)作等腦神經(jīng)系統(tǒng)變化，這提示OPs很可能存在非膽堿酯酶作用途徑。目前研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)其他一些遞質(zhì)系統(tǒng)和信號(hào)通路亦可能是OPs的作用靶點(diǎn)。

2.2興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)機(jī)制近年來(lái)，中樞興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的興奮性毒性（exitotoxicity）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞死亡、凋亡機(jī)制研究中越來(lái)越受到關(guān)注。研究表明，在正常生理情況下EAA遞質(zhì)系統(tǒng)（excitatory amino acid system，EAAs）與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)相互影響、協(xié)調(diào)作用[20-24]。在某些因素作用下，氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）對(duì)其受體過(guò)度或持續(xù)激活而產(chǎn)生興奮性毒性，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。該過(guò)程在眾多急性中毒、腦損傷和慢性神經(jīng)退行性變性疾病過(guò)程中都起到重要作用。一些有關(guān)有機(jī)磷戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑梭曼的研究表明，梭曼中毒后中樞興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受到一定影響，氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量及其受體功能發(fā)生改變[25-26]。吳強(qiáng)恩[27]用樂(lè)果對(duì)成年SD大鼠染毒90 d后發(fā)現(xiàn)，其中樞皮層EAA明顯下降，其原因很可能是一種機(jī)體自我代償性保護(hù)機(jī)制。而海馬區(qū)由于缺乏該保護(hù)機(jī)制，導(dǎo)致染毒90 d后EAA含量顯著升高。這種改變是否對(duì)海馬區(qū)功能造成影響，以及是否最終影響動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)功能值得進(jìn)一步探討。

還有研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)和EAAs共同參與OPs誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并能引起神經(jīng)標(biāo)志物NSE、GFAP以及S100B等腦特異性蛋白表達(dá)下調(diào)[28]。這一發(fā)現(xiàn)為OPs神經(jīng)毒性的研究提供了新思路。

2.3多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)機(jī)制研究結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)育期幼鼠，多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)很可能是OPs的作用靶點(diǎn)之一。多巴胺屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在紋狀體內(nèi)含量極高，約占全腦的70%。研究表明，毒死蜱可引起幼鼠兒茶酚胺突觸區(qū)廣泛缺乏，并持續(xù)到成年[29]。KAREN等[30]也發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)DA系統(tǒng)產(chǎn)生影響，且在大鼠出生后前14 d最為敏感，因此推測(cè)紋狀體多巴胺能通路是毒死蜱的作用靶點(diǎn)。另外DA系統(tǒng)與機(jī)體情緒與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，提示嬰兒時(shí)期暴露于有機(jī)磷農(nóng)藥環(huán)境中可能會(huì)影響到兒童的情緒和自主運(yùn)動(dòng)。

中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra compact，SNc）DA神經(jīng)元進(jìn)行性丟失是帕金森病的特征性病理改變[31-32]。因此黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的相關(guān)損害已成為帕金森病研究的重要方向。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦發(fā)育期暴露于亞劑量毒死蜱能迅速激活黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并誘發(fā)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元遲發(fā)進(jìn)行性損傷[33]。這一發(fā)現(xiàn)提示OPs慢性中毒很可能是影響帕金森病發(fā)病的潛在的環(huán)境因素之一，為帕金森病的病因?qū)W研究和可行的預(yù)防控制手段提供新的思路；同時(shí)為生命晚期發(fā)病為主的神經(jīng)變性疾病研究提供了一個(gè)新的視角，即生命早期事件可能在成年后誘發(fā)相關(guān)疾病。

2.45羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)機(jī)制除上述多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)外，5羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)有可能是OPs毒性另一靶點(diǎn)。5羥色胺（5hydroxytryptamine，5HT）亦稱血清素，屬于單胺能神經(jīng)遞質(zhì)，具有營(yíng)養(yǎng)因子的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)形成中起著重要作用，且持續(xù)控制神經(jīng)元生長(zhǎng)進(jìn)入發(fā)育后期階段。研究表明，OPs能夠擾亂血清素能神經(jīng)系統(tǒng)，影響血清素遞質(zhì)含量、血清素遞質(zhì)更新率、血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體的表達(dá)和血清素正常代謝等[34-37]。發(fā)育期受OPs染毒的大鼠在成年時(shí)會(huì)表現(xiàn)出抑郁癥狀，而這種抑郁癥狀的出現(xiàn)與5HT功能下降有關(guān)，提示5HT系統(tǒng)受到損傷。

SLOTKIN等[38]在大鼠出生后1～4 d連續(xù)進(jìn)行皮下亞劑量毒死蜱染毒，在大鼠5個(gè)月齡時(shí)，測(cè)定5HT1、5HT2受體密度及5HT轉(zhuǎn)運(yùn)體含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上3個(gè)指標(biāo)均有所增加。這些生化指標(biāo)的變化表面上與5HT系統(tǒng)功能降低相矛盾，這可能是由于在5HT神經(jīng)元與其他神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生早期損傷后，細(xì)胞間的聯(lián)絡(luò)發(fā)生了變化，導(dǎo)致5HT功能下降；而在動(dòng)物成年后，存留下來(lái)的神經(jīng)元出現(xiàn)了代償性的功能增強(qiáng)，但早期5HT功能損傷并不能得到完全修復(fù)，因此仍會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀[39]。

YAO等[40]對(duì)馬糞海膽的研究表明，久效磷能夠?qū)е?HT遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)育延遲、細(xì)胞數(shù)量減少、軸突生長(zhǎng)抑制、受體網(wǎng)絡(luò)的形成障礙等。許磊等[41]在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)久效磷農(nóng)藥能夠影響馬糞海膽早期發(fā)育階段5HT遞質(zhì)的正常合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解，導(dǎo)致突觸間隙5HT遞質(zhì)代謝活性發(fā)生變化，進(jìn)而影響胚胎以及幼蟲5HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育。

以上研究結(jié)果均表明，OPs對(duì)5HT遞質(zhì)系統(tǒng)的損傷作用可能是其發(fā)育神經(jīng)毒的又一作用途徑。

42卷12期張宇童等有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)發(fā)育毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展2.5ERK/CREB信號(hào)通路作用機(jī)制cAMP反應(yīng)單元結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號(hào)途徑與學(xué)習(xí)記憶的發(fā)生密切相關(guān)，其磷酸化是學(xué)習(xí)記憶能夠發(fā)生的關(guān)鍵。研究表明，在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中CREB的磷酸化顯著增加，而CREB突變將阻礙這一過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致記憶缺陷的發(fā)生[42]。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）是一種重要的絲裂原蛋白活化激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK），對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化等過(guò)程起著重要作用。ERK/CREB信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有調(diào)控細(xì)胞增殖分化和學(xué)習(xí)記憶等多種功能。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動(dòng)物在迷宮中進(jìn)行水下平臺(tái)探索時(shí)，海馬組織中ERK被激活；而向海馬組織中注入ERK上游分子MAPK/ERK激酶抑制劑PD98059或ERK抑制劑SL327后，動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力受到嚴(yán)重?fù)p傷。KELLY等[43]對(duì)SD大鼠注射MAPK和ERK抑制劑UO126后，動(dòng)物的長(zhǎng)時(shí)程記憶功能明顯下降；MAZZUCCHELLI等[44]也發(fā)現(xiàn)，敲除紋狀體內(nèi)ERK基因的小鼠長(zhǎng)時(shí)程記憶受到影響。以上結(jié)果說(shuō)明ERK信號(hào)通路參與空間學(xué)習(xí)記憶，并在其調(diào)控中具有非常重要的作用。

閆長(zhǎng)會(huì)等[45-46]利用毒死蜱對(duì)44只6～7周齡雄性Wistar大鼠重復(fù)染毒后觀察其學(xué)習(xí)記憶功能的改變，發(fā)現(xiàn)染毒大鼠海馬區(qū)CREB蛋白磷酸化表達(dá)出現(xiàn)抑制，由此推測(cè)該通路的抑制可能與CPF低劑量長(zhǎng)期暴露致學(xué)習(xí)記憶改變有關(guān)。對(duì)大鼠重復(fù)染毒12周后染毒組大鼠CREB蛋白表達(dá)與對(duì)照組相比顯著降低，檢測(cè)主要信號(hào)途徑的關(guān)鍵激酶，發(fā)現(xiàn)在PKA、pCaMK Ⅱ含量沒(méi)有明顯改變的情況下，ERK含量顯著降低，這提示ERK很可能是CREB路徑的主要調(diào)控激酶。

2.6氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激（oxidative stress）是許多疾病的重要發(fā)病機(jī)制，近年來(lái)研究表示，OPs能破壞機(jī)體的氧化還原體系平衡，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成氧化損傷，因此氧化應(yīng)激被認(rèn)為是OPs中毒的非膽堿能機(jī)制之一[47]。由于神經(jīng)細(xì)胞特殊的膜結(jié)構(gòu)以及大腦所處的富氧狀態(tài)，大腦相對(duì)身體其他部分較易受到氧化損傷。對(duì)于發(fā)育期腦組織因?yàn)榇x活動(dòng)頻繁，抗氧化物質(zhì)較少，相比成熟腦而言，氧化損傷對(duì)其造成的損傷更加嚴(yán)重[48]。

OGUT等[49]研究了94名至少接觸農(nóng)藥5年的工人紅細(xì)胞中氧化酶類，發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和脂質(zhì)過(guò)氧化酶水平均顯著變化。李鵬等[50]隨機(jī)抽取長(zhǎng)期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥的農(nóng)民382人，分別檢測(cè)其體內(nèi)SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物丙二醛（MDA）和過(guò)氧化物酶（LPO）的水平與活力。結(jié)果表明，接觸有機(jī)磷農(nóng)藥10年以上的農(nóng)民體內(nèi)SOD、GSHPx含量與對(duì)照組相比顯著降低，且MDA、LPO含量顯著增加，由此證明長(zhǎng)期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥會(huì)造成體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高。

AMBALI等[51]采用低劑量毒死蜱處理大鼠17周后發(fā)現(xiàn)，染毒大鼠運(yùn)動(dòng)速率、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、正位反射、興奮性得分均下降，MDA含量顯著升高；維生素C作為一種廣為接受的抗氧化劑可以有效地緩解上述癥狀。此外，LU等[52]研究表明，高滅磷、甲胺磷、馬拉松、馬拉氧磷等有機(jī)磷農(nóng)藥能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞PC12發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化以及DNA損傷。

3展望

綜上所述，有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)毒性對(duì)胎兒及發(fā)育期的嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有嚴(yán)重的損傷作用，且作用機(jī)制較為復(fù)雜。由于現(xiàn)階段有機(jī)磷農(nóng)藥在生產(chǎn)生活中的重要作用，人類將不可避免地暴露在其環(huán)境下，因此對(duì)其神經(jīng)毒性的深入研究顯得日益迫切。目前針對(duì)膽堿酶活性抑制機(jī)理的研究已較為成熟，但對(duì)于其他機(jī)制的研究還處于起步階段。希望在未來(lái)的研究中，能夠發(fā)現(xiàn)更多OPs神經(jīng)毒性作用機(jī)制和途徑，為臨床OPs中毒以及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。

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