FibroScan對(duì)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的療效評(píng)價(jià)

紀(jì)冬，邵清，李冰，李梵，王春艷，陳松海，陳國(guó)鳳

FibroScan對(duì)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的療效評(píng)價(jià)

紀(jì)冬，邵清，李冰，李梵，王春艷，陳松海，陳國(guó)鳳

目的評(píng)價(jià)瞬時(shí)彈性掃描（FibroScan）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）肝硬化過(guò)程中肝纖維化改善的作用。方法選擇我院收治的CHB肝硬化患者352例，所有患者均接受ETV（初治患者或阿德福韋酯耐藥患者0.5mg/d，拉米夫定耐藥患者1.0mg/d）抗病毒治療。進(jìn)行定期隨訪，隨訪時(shí)間不短于3年。每3～6個(gè)月進(jìn)行肝臟硬度測(cè)量（FibroScan）及生化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，觀察臨床療效。結(jié)果經(jīng)過(guò)至少3年的抗病毒治療，87.8%（309/352）的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜40 IU/ml），基線及治療3年時(shí)肝臟硬度值分別為30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。9.7%（34/352）的患者由于各種原因發(fā)生病毒學(xué)突破（HBV DNA高于治療過(guò)程中最低點(diǎn)1 log10IU/ml以上），其肝臟硬度值、ALT和TBIL均顯著高于基線水平（P＜0.01）。結(jié)論FibroScan在CHB肝硬化患者長(zhǎng)期抗病毒過(guò)程中可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的變化，F(xiàn)ibroScan檢測(cè)可作為肝臟活體組織檢查可靠的替代方法。

彈性顯像技術(shù)；乙型肝炎；肝硬化；抗病毒藥

肝纖維化是各種肝損傷因素致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度沉積的病理過(guò)程，是各種肝臟疾病發(fā)展的最終共同途徑，在我國(guó)多由HBV感染導(dǎo)致[1]。瞬時(shí)彈性掃描（FibroScan）通過(guò)測(cè)定肝臟瞬時(shí)彈性圖譜來(lái)反映肝實(shí)質(zhì)硬度。當(dāng)肝組織出現(xiàn)纖維化病理改變時(shí)，F(xiàn)ibroScan可評(píng)估肝纖維化的程度并進(jìn)行定量分級(jí)，其特點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)、快速、可重復(fù)、客觀，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治療的總體目標(biāo)是最大限度長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，以減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化程度，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。核苷（酸）類藥物是目前廣泛應(yīng)用的抗HBV藥物，具有較強(qiáng)的HBV抑制能力和較少的不良反應(yīng)，其中恩替卡韋（ETV）效果最強(qiáng)，且具有高耐藥基因屏障，是目前治療CHB的一線用藥。研究認(rèn)為肝纖維化早期乃至后期都可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)[6-8]，本研究通過(guò)FibroScan觀察ETV長(zhǎng)期治療對(duì)CHB患者肝纖維化的改善情況，為臨床治療提供參考資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選擇就診于我院的CHB肝硬化患者352例，年齡18～65歲。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[9]?；颊邽榉峡共《局委熤刚鳎℉BV DNA＞103IU/ml）的初治患者，或既往有抗病毒治療史，因各種原因換為ETV治療者。其中基線時(shí)代償期肝硬化281例，基線時(shí)失代償期肝硬化71例。排除合并其他病毒性、酒精性、藥物性及自身免疫性肝炎等情況。

1.2 治療方案352例均接受ETV治療，其中161例初治患者和66例阿德福韋酯耐藥患者的劑量為0.5 mg/d，125例拉米夫定耐藥患者的劑量為1.0mg/d。進(jìn)行定期隨訪，隨訪時(shí)間不短于3年。所有患者每隔3～6個(gè)月進(jìn)行肝臟硬度測(cè)量（FibroScan）及生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，以觀察臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)觀察內(nèi)容包括病史、體格檢查、HBV相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)、HBV DNA定量、生化指標(biāo)和FibroScan測(cè)定肝臟硬度值（kPa）。病毒學(xué)應(yīng)答定義為經(jīng)ETV治療后HBVDNA＜40 IU/ml（羅氏COBAS Taqman檢測(cè)系統(tǒng)），病毒學(xué)突破定義為在ETV治療過(guò)程中HBV DNA高于治療過(guò)程中最低點(diǎn)1 log10IU/ml以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者用±s表示，呈非正態(tài)分布者用四分位數(shù)［Q2（Q1,Q3）］表示。同組治療前后比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。2組肝臟硬度構(gòu)成比比較用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共納入患者352例，其中男287例，女65例，年齡18～65（46.8±8.7）歲，中位數(shù)47.3歲?；€時(shí)ALT為（95.1±178.3）U/L，TBIL為（37.0±50.2）μmol/L，肝臟硬度值為30.8（17.3，46.4）kPa。29例行肝臟活體組織檢查（肝活檢）確診肝硬化，其肝臟硬度值＞19.8 kPa，與肝活檢診斷結(jié)果一致。所有患者均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)以及抗病毒治療適應(yīng)證。

2.2 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化所有入組患者每6個(gè)月隨訪1次，檢查結(jié)果表明ALT、AST、TBIL以及肝臟硬度值均逐漸下降（圖1～3）。

2.3 肝組織學(xué)改善情況經(jīng)過(guò)至少3年的治療，87.8%（309/352）的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜40 IU/ml），基線及治療3年時(shí)肝臟硬度值分別為30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，肝臟硬度值中位數(shù)明顯下降（Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，W=1 596.000，P=0.000）。

圖1 352例治療過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶的動(dòng)態(tài)變化Figure 1 Dynam icmonitoring of am inotransferases in 352 patients during 3-year treatment

圖3 352例治療過(guò)程中肝臟硬度值的動(dòng)態(tài)變化Figure 3 Dynam ic monitoring of the value of liver stiffnessmeasurement in 352 patients during 3-year treatment

將患者肝臟硬度分為以下4個(gè)等級(jí)：＜10.0 kPa、10.0～kPa、18.0～kPa和30.0～kPa，治療前各等級(jí)患者構(gòu)成比分別為9.9%、22.7%、23.3%和44.0%，治療后分別為41.5%、34.4%、11.4%和12.8%。由此可見(jiàn)，治療后肝臟硬度值≥30.0 kPa患者比例明顯下降，＜18 kPa患者比例明顯上升（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，W=29.139，P=0.000），表明治療3年后患者肝纖維化程度較基線水平明顯減輕（圖4）。

2.4 病毒學(xué)突破對(duì)療效的影響9.7%（34/352）的患者由于各種原因發(fā)生病毒學(xué)突破（HBV DNA高于治療過(guò)程中最低點(diǎn)1 log10IU/ml以上），他們的肝臟硬度值、ALT和TBIL均顯著高于基線水平（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

圖4 治療3年前后不同肝臟硬度等級(jí)患者構(gòu)成比Figure 4 Proportions of patients w ith different grades of liver stiffness value before and after 3-year treatment

表1 34例病毒學(xué)突破患者治療前后各指標(biāo)變化Table 1 Changes of the indicators in 34 patients w ith virological breakthrough before and after treatment

3 討論

全球約有4億慢性HBV感染者，30%發(fā)展為致死性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。在慢性感染的發(fā)展過(guò)程中，血清病毒負(fù)荷量是一個(gè)至關(guān)重要的因素，HBV DNA高水平患者肝硬化或肝細(xì)胞癌發(fā)病率明顯增加，因此CHB的抗病毒治療尤為重要[10-11]。ETV目前已廣泛應(yīng)用于臨床，大量研究均顯示ETV可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，降低肝功能失代償率[12-13]。但目前研究對(duì)象仍主要集中于慢性肝炎階段患者，對(duì)于肝硬化患者的研究較少，或者入選病例數(shù)較少。本研究聚焦于ETV長(zhǎng)期治療過(guò)程中應(yīng)用FibroScan動(dòng)態(tài)觀察肝硬化患者肝纖維化的改善情況。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)至少3年的治療，87.8%（309/352）的肝硬化患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜40 IU/ml），他們的肝臟硬度值中位數(shù)明顯下降，肝臟硬度等級(jí)構(gòu)成比明顯改善，提示ETV抗病毒治療可以改善肝硬化患者肝組織的纖維化程度，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間的治療目的。

FibroScan操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷，更易得到醫(yī)生和患者的認(rèn)可和接受。大量研究表明，F(xiàn)ibroScan不僅可以判斷CHB患者肝纖維化程度以及是否存在肝硬化，而且還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化變化過(guò)程，以彌補(bǔ)肝活檢的不足[14-15]。本研究結(jié)果表明，發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)，患者肝臟硬度值均有所上升，提示FibroScan可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者治療效果，相對(duì)于肝活檢更加方便、簡(jiǎn)單，患者認(rèn)可程度高，有助于及時(shí)明確病情，調(diào)整治療方案。

總之，ETV能夠強(qiáng)效持久抑制病毒，并具有高耐藥基因屏障，耐藥率極低，為長(zhǎng)期有效抑制病毒復(fù)制、減輕患者的肝臟炎癥、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝臟組織學(xué)癥狀，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期治療目標(biāo)，提供了“雙重保護(hù)”。FibroScan在長(zhǎng)期抗病毒過(guò)程中可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者肝組織學(xué)的變化，對(duì)于肝硬化患者及不愿意接受肝活檢的患者尤為重要，為治療策略的制定及調(diào)整提供了動(dòng)態(tài)、詳細(xì)的預(yù)測(cè)信息及證據(jù)。

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（2014-01-09收稿 2014-04-14修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王姝）

Assessment of FibroScan on the therapeutic efficacy of entecavir treatment in cirrhotic patientsw ith chronic hepatitis B

JIDong,SHAO Qing,LIBing,LIFan,WANG Chun-yan,CHEN Song-hai,CHEN Guo-feng*
Liver Fibrosis Diagnosis and Treatment Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:bjchen302@gmail.com

Objective To assess the usefulness of transient elastography(FibroScan)in dynamicallymonitoring the improvement of liver fibrosis in cirrhotic patients with chronic hepatitis B(CHB)receiving entecavir(ETV)treatment.M ethods A total of 352 cirrhotic patientswith CHB treated in our hospital were enrolled in the study.All the patients were administrated with ETV(0.5 mg/d for naive or adefovir dipivoxil-resistant patients,and 1.0 mg/d for lamivudine-resistant patients).A follow-up was conducted over a 3-year period.Liver stiffnesswasmeasured by using FibroScan,and biochemical and virological examinationswere conducted every 3-6 months,so that the clinical efficacy was observed.Results After 3-year ETV treatment,87.8%(309/352)of the patients achieved virological response(defined as HBV DNA＜40 IU/m l).The values of liver stiffness measurement at baseline and 3-year treatment were 30.8(17.3,46.4)kPa and 18.6(12.0,27.9)kPa,respectively,and the difference was significant(P=0.000).Of 352 patients,34(9.7%)underwent virological breakthrough(defined as an increase of≥1 log10IU/ml in HBV DNA from nadir during the treatment)due to various reasons,and the values of liver stiffnessmeasurement and the levels of ALT and TBIL were significantly higher than those at baseline(P＜0.01).Conclusions FibroScan is useful for dynamically monitoring the changes in the severity of liver fibrosis in cirrhotic patientswith CHB during antiviral treatment,and FibroScan examination can be considered as a credible alternative to liver biopsy.

elasticity imaging techniques;hepatitis B;liver cirrhosis;antiviral agents

R445.1；R521.62

A

1007-8134(2014)04-0213-03

北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7122177）

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院肝纖維化診療中心（紀(jì)冬、邵清、李冰、李梵、王春艷、陳松海、陳國(guó)鳳）

陳國(guó)鳳，E-mail:bjchen302@gmail.com