HBV相關(guān)性腎炎的抗病毒治療研究進(jìn)展

肖銀宗，黃燕，周巧玲，范學(xué)工

HBV相關(guān)性腎炎的抗病毒治療研究進(jìn)展

肖銀宗，黃燕，周巧玲，范學(xué)工

HBV相關(guān)性腎炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）是HBV慢性感染最常見的肝外表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病。這類患者情況特殊、病情復(fù)雜，通常須進(jìn)行針對性的抗病毒治療，故及時把握治療時機(jī)以及正確選用抗病毒藥物對HBV-GN治療極為關(guān)鍵，但迄今為止仍無規(guī)范統(tǒng)一的治療策略。本綜述參考國內(nèi)外最新信息，對HBV-GN的抗病毒治療研究進(jìn)展以及各抗病毒藥物的療效、安全性等進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床決策提供參考。

乙型肝炎病毒；腎小球腎炎；抗病毒藥

HBV感染后可侵犯全身多個器官和組織，腎小球損傷是HBV慢性感染后最常見的肝外表現(xiàn)之一，被認(rèn)為是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎病，稱為HBV相關(guān)性腎炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）。自1971年Combes等[1]第一次報道該病后，HBV-GN開始被認(rèn)識。時至今日，HBV-GN的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，診斷與治療方面也暫無規(guī)范，但隨著研究不斷進(jìn)展，目前普遍認(rèn)為HBV的清除（無論是自發(fā)緩解還是通過抗病毒治療）可以在一定程度上緩解疾病癥狀及改善預(yù)后。故本文基于HBV-GN基本特點(diǎn)，綜合不同抗病毒藥物治療該病的文獻(xiàn)資料，對HBV-GN的抗病毒治療研究進(jìn)行總結(jié)，以供臨床參考。

1 HBV-GN的基本特點(diǎn)

1.1 流行病學(xué)全球有約三分之一的人口既往或現(xiàn)癥感染HBV，有3.5億～4億慢性HBsAg攜帶者，約16%的感染者存在肝外表現(xiàn)，其中3%表現(xiàn)為HBV-GN[2]。世界范圍內(nèi)HBV-GN的發(fā)病率并無明確數(shù)據(jù)，但基本與HBV感染在各國的發(fā)生率相平行[3]。我國是HBV感染高發(fā)區(qū)，最近流行病學(xué)資料顯示人群中HBV攜帶率達(dá)7.18%[4]，HBV-GN發(fā)病率相對較高，多見于兒童及成年男性，男女比例約為2.4∶1[5]。

1.2 發(fā)病機(jī)制HBV-GN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但目前尚未完全清楚?？赡艿臋C(jī)制及影響因素如下：①免疫復(fù)合物介導(dǎo)，包括循環(huán)免疫復(fù)合物和原位免疫復(fù)合物2種途徑介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng)及HBV相關(guān)抗原介導(dǎo)的Ⅱ型超敏反應(yīng)。②HBV直接感染腎臟靶細(xì)胞并原位表達(dá)HBV相關(guān)抗原誘導(dǎo)的自身免疫。③HBV感染后的免疫缺陷及免疫耐受。④遺傳因素。有資料顯示與人類白細(xì)胞抗原Ⅱ類和Ⅲ類基因有關(guān)[6]。

1.3 病理類型、臨床特點(diǎn)與診斷HBV-GN的腎臟病理類型多種多樣，其中以膜性腎?。╩embranous nephropathy,MN）最多見。我國成人患者多以腎病綜合征表現(xiàn)為主，常以浮腫、輕至中度蛋白尿?yàn)槭装l(fā)表現(xiàn)，部分可進(jìn)展為急性腎衰竭。與兒童患者有較高的自發(fā)緩解率不同，30%的成人HBV-GN患者可進(jìn)展為終末期腎病（end stage renaldisease,ESRD）。出現(xiàn)HBeAg消失和HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換與蛋白尿消失關(guān)系密切，相反，病毒未得到有效清除的患者則更易進(jìn)展為ESRD[7]。HBV-GN的診斷主要依托于HBV血清標(biāo)志物陽性以及腎臟活體組織檢查（腎活檢）發(fā)現(xiàn)HBV抗原，但目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，大部分病例報道將腎活檢發(fā)現(xiàn)HBV抗原作為必要條件。

2 HBV-GN的抗病毒治療指征

參考最新歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver,EASL）對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治療實(shí)踐指南[8]、改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:ImprovingGlobal Outcomes,KDIGO）對腎小球腎炎的治療實(shí)踐指南[9]及國內(nèi)外研究資料，HBV-GN與CHB抗病毒治療的總體思路一致，不同之處在于HBV-GN治療須明確二點(diǎn)：①HBV-GN患者有腎臟受損；②HBV-GN患者治療過程中多需要免疫抑制劑控制癥狀，而免疫狀態(tài)改變可能導(dǎo)致HBV再激活。這二點(diǎn)特殊性讓HBV-GN的治療在治療指征、藥物選擇及監(jiān)測隨訪方面與普通CHB患者的抗病毒治療稍有差異。

HBV-GN治療前評估可輔助診斷及指導(dǎo)治療，評估內(nèi)容宜包括以下方面：①血清HBV標(biāo)志物及HBV DNA水平；②肝病損傷嚴(yán)重程度，如肝功能、血常規(guī)、凝血酶原時間和肝臟超聲檢查結(jié)果；③腎病損傷相關(guān)指標(biāo)，如腎功能、24 h尿蛋白定量、腎活檢結(jié)果等；④排除引起繼發(fā)性腎小球腎炎及肝炎的其他因素，包括可能合并的其他病毒感染；⑤年齡、健康狀況、肝細(xì)胞癌或肝硬化家族史等其他方面。

對一些腎病損傷癥狀突出但未達(dá)到普通CHB抗病毒治療指征的HBV-GN患者是否進(jìn)行抗病毒治療，是臨床實(shí)踐中常須考慮的問題?？紤]到HBV感染是HBV-GN患者腎損傷的主要致病因素，且臨床治療中該類患者常須用免疫抑制劑，故EASL和我國學(xué)者推薦HBV DNA陽性及血清HBV抗原陽性的HBV-GN患者即使未達(dá)到抗病毒治療指征也進(jìn)行抗病毒治療，對須使用免疫抑制劑的患者推薦抗病毒藥物早于免疫抑制劑前2周使用為宜，最晚不遲于免疫抑制劑使用當(dāng)天[8-10]。對有病史或血清學(xué)證據(jù)提示既往感染（HBsAg陰性/HBcAb陽性以及HBV DNA陰性）的患者是否預(yù)防性使用抗病毒藥物，還缺乏足夠的臨床證據(jù)，建議更加密切監(jiān)測HBV DNA及HBsAg，一旦出現(xiàn)HBV再激活則須緊急進(jìn)行抗病毒治療。筆者建議的治療流程見圖1。

3 HBV-GN抗病毒藥物的臨床研究

用于治療CHB的抗病毒藥物主要包括干擾素（interferon,IFN）［IFNα和聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）α］以及核苷（酸）類藥物［拉米夫定（LAM）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定、阿德福韋酯和替諾福韋酯］。理論上這些藥物均能用于HBV-GN的治療，但僅IFNα、LAM和ETV有可參考的臨床報道。

圖1 HBV-GN抗病毒治療流程圖Figure 1 Proposed algorithm of antiviral therapy for pa-tientsw ith HBV-GN

3.1 IFNαIFNα治療HBV-GN的臨床資料主要來自兒童病例。早期我國一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入了40例激素治療無效的MN型HBV-GN（HBVMN）兒童，隨機(jī)將其分為2組，分別接受IFNα治療和支持治療。在治療第3個月IFNα治療組全部患兒蛋白尿緩解，而對照組仍有50%的患兒有嚴(yán)重蛋白尿，且在治療第12個月，對照組40%的患兒蛋白尿仍無緩解，60%的患兒頻繁復(fù)發(fā)[12]。在另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，24例診斷為HBV-MN的非洲兒童接受IFNα-2b治療16周，治療結(jié)束后治療組全部患兒蛋白尿緩解，而對照組無患兒出現(xiàn)蛋白尿緩解[13]。我國一項(xiàng)納入72例HBV-GN患者的meta分析顯示，IFN治療該病蛋白尿的總緩解率為53%，OR值為6.358，95%可信區(qū)間為（3.033，13.330），提示IFN治療可控制HBV-GN患者的蛋白尿[14]。除早期一些IFN治療HBV-GN的病例報道[15-17]外，近年來臨床資料較少，且多為個案報道[18-19]。Pipili等[20]認(rèn)為對于年輕的HBV-GN患者，在排除失代償性肝硬化、自身免疫性疾病、嚴(yán)重抑郁等精神疾病后，可使用Peg-IFNα單藥治療。但實(shí)際使用時由于患者的耐受性差、抗病毒效果不佳、易引起移植腎的排斥反應(yīng)等原因，目前臨床上已較少使用，取而代之的是更為安全有效的核苷（酸）類藥物。

3.2 核苷（酸）類抗病毒藥物

3.2.1 LAM LAM是最先上市的口服抗HBV藥物，在過去幾年有一些LAM治療HBV-GN的小樣本非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。Tang等[21]的一項(xiàng)納入22例患者的臨床研究有一定參考價值。該試驗(yàn)納入10例以腎病綜合征表現(xiàn)為主的成人HBV-MN患者，給予LAM，100mg/d，口服12個月，對照組選擇了LAM上市前12例確診為HBV-MN而無使用抗病毒藥物史的患者。研究發(fā)現(xiàn)抗病毒治療組在治療第6、12個月蛋白尿的緩解率分別為40%和60%，而對照組1年內(nèi)蛋白尿均未緩解，抗病毒治療組和對照組的累積3年腎存活率（以ESRD作為終點(diǎn)）分別為100%和58%（P=0.024）。此外，也有一些運(yùn)用LAM治療不同病理類型HBV-GN（如膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、IgA腎病等）的病例報道[22-26]，對于抑制HBV DNA以及緩解蛋白尿LAM均有良好的療效，但大部分病例的長期隨訪資料不詳。綜合近年資料，LAM對HBV-GN治療效果肯定，但考慮到累積耐藥風(fēng)險高，該藥也在HBV-GN治療中淪為二線抗病毒藥。

3.2.2 ETV ETV是目前CHB患者抗病毒治療的一線藥，隨著使用經(jīng)驗(yàn)的成熟，近年來已逐漸應(yīng)用于HBV-GN的治療，但文獻(xiàn)仍局限于一些個案報道[27-28]。Sun等[29]報道了一組10例成人HBV-MN患者，2例接受ETV治療，4例接受LAM治療（其中2例出現(xiàn)YMDD變異而加用阿德福韋酯或換用克拉夫定），其余4例僅接受對癥支持治療，接受ETV治療者分別在第6、19個月達(dá)到蛋白尿完全緩解，相對早于該組接受其他方法的治療者。我國近年3項(xiàng)病例數(shù)分別為25、28、30例的臨床試驗(yàn)顯示，使用ETV治療HBV-GN可顯著降低尿蛋白，升高ALB，緩解腎病綜合征的臨床癥狀，治療3個月總有效率分別為84.00%、82.14%和83.33%，治療6個月總有效率分別為92.00%、96.43%和90.00%（治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義）[30-32]。部分小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)也顯示ETV用于治療HBV-GN在總有效率及降低尿蛋白、降低病毒量、改善肝功能方面均優(yōu)于未治療組[33-35]，但目前暫無設(shè)計良好的大樣本對照研究。

3.2.3 替比夫定一項(xiàng)評估長期使用替比夫定療效與安全性的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)腎功能的作用，該試驗(yàn)74%的患者（165/223）經(jīng)過4年治療后腎小球?yàn)V過率明顯升高（從60～90 ml/min/1.73m2升高至＞90 ml/min/1.73m2）[36-37]。替比夫定用于HBV-GN治療的臨床資料較為缺乏，其對HBVGN的抗病毒療效及腎損傷癥狀緩解效果須待進(jìn)一步探究。

3.2.4 阿德福韋酯和替諾福韋酯在HBV-GN的治療中使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的資料極少。近年一些病例報道顯示，在對LAM耐藥后加用阿德福韋酯對抑制病毒以及降低尿蛋白有肯定效果[29，38]，但長期隨訪資料不明確。Das等[22]報道了1例24歲男性患者，經(jīng)腎活檢確診為HBV-MN，使用LAM聯(lián)合替諾福韋酯治療后有效緩解了蛋白尿，腎功能減退的速度減慢，并且降壓藥的使用量減少，但患者因膽囊炎手術(shù)停止抗病毒治療后最終出現(xiàn)腎功能惡化而須進(jìn)行透析治療。雖然在普通CHB人群中，常規(guī)劑量的阿德福韋酯和替諾福韋酯是安全的，但阿德福韋酯和替諾福韋酯可在腎小管上皮細(xì)胞中聚集，影響腎小管的重吸收和分泌功能，對腎功能有潛在影響[39]。已有CHB患者使用阿德福韋酯或替諾福韋酯后發(fā)生血清肌酐升高、低磷血癥和Fanconi綜合征的報道[40-42]。因此，對HBV-GN患者使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的有效性和安全性有待更多的臨床資料證實(shí)。

4 HBV-GN抗病毒治療的策略

4.1 用藥原則和方法目前HBV-GN抗病毒治療方案的選擇多以核苷（酸）類藥物為主，綜合高效、低耐藥、對腎功能影響小的選藥原則，在現(xiàn)有資料下建議優(yōu)先考慮ETV，如患者出現(xiàn)腎損傷，阿德福韋酯和替諾福韋酯則須慎重使用。根據(jù)最新KDIGO指南和專家建議[9，20]，在運(yùn)用各類抗病毒藥物時須注意根據(jù)腎臟肌酐清除率調(diào)整藥物劑量（表1）。

4.2 停藥時機(jī)目前HBV-GN抗病毒藥物使用尚無統(tǒng)一的停藥標(biāo)準(zhǔn)。由于部分HBV-GN患者須使用免疫抑制劑，故還須考慮免疫抑制劑的停藥時間。EASL推薦該類患者抗病毒治療至免疫抑制劑治療結(jié)束后12個月[8]，若此時未達(dá)到普通CHB患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)，則建議繼續(xù)治療到與普通CHB患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 監(jiān)測和隨訪在HBV-GN患者抗病毒治療過程中，須進(jìn)行生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)監(jiān)測。監(jiān)測指標(biāo)主要有HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBVDNA、肝功能、腎功能（血清肌酐和肌酐清除率）及尿常規(guī)，對使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的患者還須監(jiān)測血清磷水平。HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA的監(jiān)測頻率可參考普通CHB患者。對具有腎損傷高危因素的患者（如失代償期肝硬化、肌酐清除率＜60ml/min、控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動的腎小球腎炎等），以及使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的所有患者，均須通過檢測血清肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷水平密切觀察腎臟不良反應(yīng)[8]。

表1 根據(jù)肌酐清除率調(diào)整HBV-GN抗病毒藥物劑量Table 1 Dosage adjustment of antiviral agents for HBV-GN according to creatine clearance rate

綜上所述，HBV-GN的抗病毒治療由于缺乏高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)支持，目前仍處于摸索階段。因HBVGN患者存在基礎(chǔ)腎損傷以及使用免疫抑制劑可能影響其體內(nèi)HBV狀態(tài)，故臨床實(shí)踐中在參照CHB抗病毒治療總原則的前提下，須做好全面的治療前評估、針對性地選藥以及更加嚴(yán)格地進(jìn)行監(jiān)測和隨訪。同時，也希望有更多大樣本量臨床數(shù)據(jù)來指導(dǎo)日后治療。

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（2014-06-05收稿 2014-06-24修回）

（責(zé)任編委 李軍 本文編輯 王姝）

Research advances in antiviral therapy of HBV-associated glomerulonephritis

XIAO Yin-zong,HUANG Yan,ZHOU Qiao-ling,FAN Xue-gong*
Key Laboratory of Viral Hepatitis in Hunan,Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China
*Corresponding author,E-mail:xgfan57@126.com

HBV-associated glomerulonephritis(HBV-GN)is one of the most common extrahepatic manifestations of HBV chronic infection and is usually manifested in the form of immune complex-mediated nephropathy.This patient population presents particular features and complicated conditions,requiring specific antiviral therapy,therefore,a timely recognition of treatment timing and correct selection of antiviral agents are critical in managing patients with HBV-GN,but there is not a standardized guideline so far.Based on the latest information,this review focuses on the research progress of antiviral therapy of HBV-GN,and the therapeutic efficacy and safety of various antiviral agents,in hope of providing reference for clinical practice.

hepatitis B virus;glomerulonephritis;antiviral agents

R692.31；R373.21

A

1007-8134(2014)04-0240-05

410008長沙，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院湖南省病毒性肝炎重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染病科（肖銀宗、黃燕、范學(xué)工），腎內(nèi)科（周巧玲）

范學(xué)工，E-mail:xgfan57@126.com