慢性錳中毒致神經(jīng)系統(tǒng)受損4例臨床分析

張瑞丹 檀國(guó)軍 郭力 王梁 張瑤

慢性錳中毒致神經(jīng)系統(tǒng)受損4例臨床分析

張瑞丹*檀國(guó)軍*郭力*王梁*張瑤*

目的 總結(jié)慢性錳中毒的臨床及輔助檢查特點(diǎn)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析4例慢性錳中毒的一般資料、病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、電生理及影像學(xué)等臨床資料。結(jié)果早期臨床表現(xiàn)主要為輕度精神障礙和自主神經(jīng)障礙，隨后逐漸出現(xiàn)錐體外系的癥狀和體征。實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，肌電圖檢查3例提示神經(jīng)源性損害，1例正常，腦電圖檢查1例示全導(dǎo)慢波輕度增多，余3例正常。頭顱MRI均見雙側(cè)對(duì)稱性基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)受累。治療前后尿錳水平的變化與臨床表現(xiàn)無明顯相關(guān)性。結(jié)論慢性錳中毒缺乏特異性臨床表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)輕度精神障礙、自主神經(jīng)障礙伴或不伴有錐體外系神經(jīng)障礙時(shí)，應(yīng)注意本病的可能。該病以驅(qū)錳及對(duì)癥支持治療為主，多遺留震顫、肌張力增高等癥狀。

慢性錳中毒 基底節(jié) 臨床表現(xiàn)

在錳礦開采、電焊條的制造和使用、干電池生產(chǎn)等行業(yè)長(zhǎng)期接觸錳煙塵可引起慢性錳中毒。錳主要經(jīng)呼吸道侵入人體，通過血液轉(zhuǎn)移到富有線粒體的器官。隨著時(shí)間的推移錳可在人體內(nèi)重新分布，使腦相對(duì)積存量超過其他臟器，以紋狀體最高。臨床上早期表現(xiàn)為輕度精神障礙和自主神經(jīng)功能紊亂，中毒較明顯時(shí)出現(xiàn)錐體外系損害，并可伴有精神癥狀?，F(xiàn)對(duì)我們經(jīng)治的4例慢性錳中毒患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)等進(jìn)行回顧性分析，以加深對(duì)慢性錳中毒的認(rèn)識(shí)，也為日后對(duì)錳中毒在診斷與治療方面的進(jìn)一步研究提供客觀的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料4例慢性錳中毒患者均以輕度精神障礙和（或）自主神經(jīng)障礙及錐體外系神經(jīng)障礙為臨床表現(xiàn)，均為男性；年齡21～43歲，平均（30.8± 9.1）歲，既往均體健，無家族遺傳性精神障礙疾病史，均為初診時(shí)確診。病程2～4個(gè)月，平均3個(gè)月。本組病例均符合《職業(yè)性慢性錳中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》GBZ3-2006[1]。

1.2 方法4例患者的診斷均參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中的《職業(yè)性慢性錳中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》GBZ3-2006：根據(jù)密切的職業(yè)接觸史和以錐體外系損害為主的臨床表現(xiàn)，參考作業(yè)環(huán)境調(diào)查、工作場(chǎng)所空氣中錳濃度測(cè)定等資料，進(jìn)行綜合分析，并排除其他類似疾病。

1.3 職業(yè)特點(diǎn)及接觸史4例患者均在同一電池廠的同一車間從事二氧化錳顆粒粉碎工作，因嫌麻煩，工作時(shí)大多未戴防塵口罩。每天工作8～12 h，工作中接觸大量的二氧化錳（MnO2）煙塵，錳煙塵接觸時(shí)間為（2～9）個(gè)月，平均（6.0±2.7）個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)本組4例患者工齡較短，起病相對(duì)較快。就診時(shí)均已出現(xiàn)輕度精神障礙及錐體外系神經(jīng)障礙的癥狀和體征伴或不伴自主神經(jīng)障礙，本組患者的自覺癥狀和體征總結(jié)（見表1、表2）。

表1 一般資料與臨床表現(xiàn)

表2 臨床體征

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者入院時(shí)常規(guī)進(jìn)行血、尿、便常規(guī)，血生化（包括肝功能、腎功能、心肌酶、離子五項(xiàng)、血糖、血脂），心電圖，腹部B超，X線胸片檢查。其中1例患者出現(xiàn)脂肪肝及肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶128.0 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶73.0 U/L)。入院時(shí)尿錳、尿銅水平均正常范圍（表3）。驅(qū)錳治療前3例神經(jīng)傳導(dǎo)速度及肌電圖示神經(jīng)源性受損（周圍神經(jīng)損害），1例未見異常；1例腦電圖示全導(dǎo)慢波輕度增多，3例未見異常。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)檢查4例患者在驅(qū)錳治療前均行頭顱MRI檢查，結(jié)果如下：第1例，雙側(cè)豆?fàn)詈?、尾狀核頭、小腦齒狀核、大腦腳T1WI高信號(hào)，T2WI低信號(hào)；丘腦底核、腦橋背側(cè)T1WI高信號(hào)；雙側(cè)尾狀核頭、殼核、大腦腳、內(nèi)囊后肢DWI高信號(hào)，雙側(cè)蒼白球、小腦齒狀核DWI低信號(hào)。第2例，雙側(cè)蒼白球、大腦腳T1WI高信號(hào)；雙側(cè)尾狀核頭、殼核T2WI高信號(hào)，雙側(cè)大腦腳、小腦齒狀核T2WI低信號(hào)。第3例，雙側(cè)蒼白球、大腦腳T1WI高信號(hào)；雙側(cè)小腦齒狀核T1WI高信號(hào)，T2WI低信號(hào)。第4例，雙側(cè)蒼白球、大腦腳T1WI高信號(hào)，T2WI低信號(hào)。

第1例脫離錳暴露后4個(gè)月、第2例脫離錳暴露后6個(gè)月復(fù)查頭顱MRI，與首次MRI檢查相比其病灶累及的部位、范圍、信號(hào)強(qiáng)度均未見明顯改善。未見明顯改善（圖1）。

2.4 治療及預(yù)后經(jīng)依地酸鈣鈉驅(qū)錳及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)藥物等治療后，4例患者的輕度精神障礙顯著好轉(zhuǎn)，但錐體外系癥狀無明顯改善。

3 討論

近年來，陸續(xù)見到一些慢性錳中毒的病例，1980年全國(guó)錳中毒普查結(jié)果顯示錳煙接觸者患病率為0.28%，錳塵接觸者患病率為0.56%[2]。1998年伉大維[3]等通過對(duì)上海某電池廠9年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)該廠錳中毒的患病率為6.5%。到2011年職業(yè)性錳中毒報(bào)告人數(shù)已經(jīng)位居職業(yè)病的前五位。錳中毒主要存在的高危行業(yè)有[4]：冶金工業(yè)，如錳礦開采、運(yùn)輸與加工；電焊條的制造與使用；應(yīng)用二氧化錳作為去極劑生產(chǎn)干電池企業(yè)等。當(dāng)前，尤其在鋰電池的生產(chǎn)中，因以碳酸鋰（Li2CO3）和電解MnO2為原料合成正極材料的流程簡(jiǎn)單、操作方便，故被大量使用，可能是導(dǎo)致錳中毒患者迅速增多的重要原因之一。

錳是一種灰色硬脆有光澤的金屬，易被氧化。職業(yè)接觸者以呼吸道為錳主要吸收途徑。錳煙及小于5μm的錳塵由肺泡壁吸收后，被巨噬細(xì)胞吞噬，經(jīng)淋巴管入血，以Mn3+（三價(jià)錳）的狀態(tài)貯存在肝、胰、腎、腦細(xì)胞的線粒體中并可蓄積存在。腦組織中以紋狀體含量最多，大腦白質(zhì)和小腦皮層次之，所以常出現(xiàn)帕金森樣癥狀[4]。其機(jī)制可能與錳對(duì)線粒體的高親和力，抑制三磷酸腺苷（ATP）合成，導(dǎo)致能量代謝障礙有關(guān)；其次，過量錳還可導(dǎo)致自由基大量釋放，造成氧化損傷；目前還有學(xué)者[5-9]認(rèn)為錳可通過上調(diào)谷氨酸（Glu）代謝、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GluTs）和谷氨酸受體（GluR），以及下調(diào)抑制性氨基酸遞質(zhì)等方式引發(fā)神經(jīng)興奮毒性，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害。但由于基底節(jié)的病生理機(jī)制十分復(fù)雜，慢性錳中毒的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

錳可產(chǎn)生急、慢性兩種毒效應(yīng)。急性錳中毒可表現(xiàn)為大量吸入新生的氧化錳煙霧后，少數(shù)人可發(fā)生錳所致的“金屬煙熱”，除可引起輕度呼吸道刺激癥狀外，多無明顯異常表現(xiàn)。而慢性錳中毒則損害嚴(yán)重，接害工齡一般5～10年，但在含錳煙塵濃度較高的作業(yè)環(huán)境中，有人接觸數(shù)月即可發(fā)病，這可能與個(gè)體易感性有關(guān)[4]。錳中毒的早期癥狀主要表現(xiàn)為輕度精神障礙和心悸、多汗等自主神經(jīng)功能障礙，病情繼續(xù)發(fā)展后，可出現(xiàn)恒定錐體外系神經(jīng)障礙，重度中毒者還可伴隨精神癥狀和錐體束征。本組病例4名慢性錳中毒患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與杜艷芬等報(bào)道[10]的慢性錳中毒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相符。

圖1 病例2患者治療前后腦MRI比較，蒼白球、丘腦、中腦病灶信號(hào)無顯著變化

表3 不同治療階段尿錳(μg/L)水平的變化

到目前關(guān)于慢性錳中毒的實(shí)驗(yàn)室檢查尚無特異性結(jié)論。曾有報(bào)道[11]尿錳、發(fā)錳間，以及尿錳、發(fā)錳與空氣中錳含量間均未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)關(guān)聯(lián)，故認(rèn)為尿錳、發(fā)錳只能做為錳接觸指標(biāo)，不能做為錳接觸工人的生物監(jiān)測(cè)指標(biāo)或早期錳中毒的診斷指標(biāo)。也有報(bào)道認(rèn)為[12]錳暴露組與非暴露組的血錳、尿錳存在差異，但波動(dòng)范圍大，因此不適于個(gè)人生物學(xué)監(jiān)測(cè)。本組病例驅(qū)錳治療前后的尿錳值均在正常范圍，這可能與患者脫離錳接觸時(shí)間較長(zhǎng)，就診較晚有關(guān)，尿錳值與患者的臨床癥狀、體征不平行，與文獻(xiàn)報(bào)道[13]相符，同時(shí)也支持了尿錳值不宜做為慢性錳中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)的看法。本組4例患者中3例出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害，其中1例同時(shí)合并腦電圖異常，既往文獻(xiàn)亦有類似報(bào)道[14-16]。說明錳中毒不僅可累及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也會(huì)損害周圍神經(jīng)。由于對(duì)周圍神經(jīng)損害關(guān)注度不夠，尚未總結(jié)其特征，亦未納入慢性錳中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)給予更多關(guān)注，探討其在診斷中的價(jià)值。

慢性錳中毒在影像學(xué)上的表現(xiàn)以基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈?、尾狀核為主要受損部位，與臨床癥狀及陽性體征的表現(xiàn)相平行。此外，還可累及小腦齒狀核、丘腦底核、大腦腳、內(nèi)囊后肢，但其致病機(jī)制、嚴(yán)重程度及愈后尚不確定。本組病例的前2例患者的MRI病灶范圍明顯大于后2例，其臨床表現(xiàn)亦明顯偏重。在脫離錳暴露及驅(qū)錳治療后，前2例患者復(fù)查腦MRI較前比較病灶無明顯變化，這可能與其錳接觸史相對(duì)較長(zhǎng)，臨床癥狀及陽性體征較明顯，驅(qū)錳治療后錐體外系癥狀改善不明顯有關(guān)。提示MRI與患者的臨床表現(xiàn)有明顯的相關(guān)性，可作為評(píng)估病情預(yù)后的指標(biāo)之一。

本組患者及相關(guān)報(bào)道[17]顯示錳導(dǎo)致的神經(jīng)毒性主要病變部位在蒼白球，與帕金森病類似。在不了解患者錳接觸史的情況下，容易讓許多神經(jīng)、精神疾病專業(yè)的臨床醫(yī)師誤診為表現(xiàn)為帕金森綜合征的其他疾病。所以對(duì)有輕度精神障礙伴或不伴有錐體外系帕金森綜合征的病人，要詳細(xì)詢問及工作性質(zhì)、工作環(huán)境，以明確其錳接觸史，并進(jìn)行相關(guān)檢查。

總之，慢性錳中毒的病生理機(jī)制尚未完全清楚，其臨床表現(xiàn)特異性不高，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床癥狀無明顯相關(guān)性，影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化報(bào)道不一，故目前明確的錳接觸史及帕金森綜合征表現(xiàn)仍是診斷慢性錳中毒的兩個(gè)必要條件。提高臨床醫(yī)師對(duì)慢性錳中毒的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)其對(duì)患者有害物質(zhì)接觸史的了解至關(guān)重要。同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步研究錳中毒對(duì)腦損傷的發(fā)病機(jī)制，以探討更有效的治療方法。

[1] 中華人名共和國(guó)衛(wèi)生部.職業(yè)性慢性錳中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)GBZ3-2006.中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),2006.

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The clinical analysis of nervous system damage in 4 cases with chronic manganese poisoning.

ZHANG Ruidan,TAN Guojun,GUO Li,WANG Liang,ZHANG Yao.
The second hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000, China.Tel:0311-66003952.

ObjectiveTo summarize the clinical and laboratory features of chronicmanganese poisoning.MethodsA retrospective analysiswas conducted on the clinicaldata of 4 caseswith chronicmanganese poisoning,including general information,medical history,clinicalmanifestations,laboratory examination such as electrophysiological and imaging.ResultsPatientswith chronicmanganese poisoningmainly presented withmildmental disorder and autonomic nerve disorder during early stage and then gradually developed extrapyramidal symptoms and signs.The laboratory examination of chronicmanganese poisoning lacked of specificity.EMG showed neurogenic damage in 3 cases and normality in 1 case. EEG showed slightly increased full guide slowwave in 1 case and normality in 3 cases.cranialMRI revealed the damages in bilateral symmetry of the basal ganglia nuclei in 4 cases of Chronicmanganese poisoning.Therewas no significant correlation between the changes of urinary manganese level before or after treatment and the clinical manifestations.ConclusionsAlthough there is lack ofspecific clinicalmanifestationsof chronicmanganese poisoning,the possibility of this disease should be considered when patients withmildmental disorders orautonomic nerve disorder with or without extrapyramidal symptoms.Themain treatment of chronic manganese poisoning includes excretion of manganese,symptomatic and supportive treatment.Patientsusually have the sequelae of tremor,muscle tension,and other symptoms.

Chronicmanganese poisoning Basal ganglia Clinicalmanifestations

R747.9

A

2014-10-09）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.11.005

* 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（石家莊050000）