普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)腦梗死患者血清hs-CRP、ox-LDL、MMP-9水平及頸動(dòng)脈斑塊的影響☆

岳蘊(yùn)華 白旭東 張小寧 毛潔萍 地拉娜木 米合熱依 楊小英 曾海波

·論著·

普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)腦梗死患者血清hs-CRP、ox-LDL、MMP-9水平及頸動(dòng)脈斑塊的影響☆

岳蘊(yùn)華*白旭東**張小寧△毛潔萍※地拉娜木※米合熱依※楊小英※曾海波※

目的 探討普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins,ox-LDL)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (marixmetalloproteinase-9,MMP-9)水平和頸動(dòng)脈斑塊的影響。方法選擇196例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，入院查頸動(dòng)脈彩超提示存在動(dòng)脈硬化斑塊，隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組98例，予阿托伐他汀(20mg/d)；聯(lián)合治療組98例，予阿托伐他汀(20mg/d)、普羅布考(500mg/d)聯(lián)合治療。兩組患者分別于治療前、治療后1、6、12個(gè)月檢測(cè)血清hs-CRP、ox-LDL及MMP-9水平和觀察治療前、治療后12個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、斑塊面積及斑塊數(shù)量變化。結(jié)果①與治療前比較，兩組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月血清hs-CRP和MMP-9水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（常規(guī)組：t=10.157,13.619,16.211和t=33.684,48.563,47.951，聯(lián)合組：t=14.662,23.586, 28.179和t=47.023,50.239,50.774，P均＜0.01），ox-LDL水平在聯(lián)合治療組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月呈顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.592,5.011,5.892，P均＜0.01），而在常規(guī)治療組雖呈下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后相同時(shí)間點(diǎn)比較，hs-CRP、ox-LDL和MMP-9水平聯(lián)合治療組低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.655、5.271、2.492，t=4.927、3.772、4.673和t=16.862、4.251、2.045。P＜0.01或P＜0.05）。②治療前，兩組IMT值、斑塊面積和斑塊數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療12個(gè)月后，與常規(guī)治療組比，聯(lián)合治療組IMT值及斑塊面積均下降，斑塊數(shù)量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.117,3.290,2.158，P均＜0.05）。結(jié)論普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀可分別從降低hs-CRP、ox-LDL及MMP-9水平，具有更強(qiáng)的抗氧化、逆轉(zhuǎn)和穩(wěn)定斑塊作用。

腦梗死 阿托伐他汀 普羅布考 高敏C反應(yīng)蛋白 氧化低密度脂蛋白 基質(zhì)金屬蛋白酶-9 斑

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是公認(rèn)的缺血性腦血管病危險(xiǎn)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，頸動(dòng)脈粥樣易損斑塊不可預(yù)測(cè)地突然破損(破裂或潰瘍形成)、血小板激活、血栓形成是腦梗死的重要發(fā)病機(jī)制之一。因此，積極干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化形成是預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生的重要措施。雖然他汀類藥物通過降脂以外的抗炎作用對(duì)頸動(dòng)脈AS斑塊具有穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)作用，但仍然有一部分患者繼續(xù)存在AS斑塊的形成、破裂，進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死的再次發(fā)生等。因此，迫切需要尋找更好的干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的方法。普羅布考+阿司匹林+阿托伐他汀的三聯(lián)療法在動(dòng)物研究中已證實(shí)能干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，提高易損斑塊的穩(wěn)定性[1]，但臨床上應(yīng)用尚不廣泛，其具體機(jī)制亦尚不明確。因此本研究聯(lián)合應(yīng)用普羅布考及阿托伐他汀治療缺血性腦卒中觀察療效，并探討其臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2010年10月至2012年10月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和烏市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者，共196例,男108例,女88例,年齡44～89(67.94±10.15)歲;所有患者均符合2010年《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],依據(jù)臨床病史及頭顱CT或MRI的影像學(xué)資料。所有病例均于發(fā)病72 h內(nèi)入院，且入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分均在17分以下。所有患者均行頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，同時(shí)需排除以下情況：①各種出凝血功能異常性疾病、動(dòng)脈炎及其他原因引起的腦梗死、出血性腦梗死及無癥狀性腦梗死；②所有對(duì)象行頸部彩色超聲檢測(cè)排除頸部血管正常者；③排除急性感染、外傷及其他應(yīng)激情況；④排除自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病、肝腎功能不全、近期感染、輸血、使用抗凝、抗血小板藥物者；⑤均無近期服用降脂類藥物及維生素等影響脂質(zhì)代謝的藥物。均獲得受試者同意，并簽署知情同意書。本實(shí)驗(yàn)研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法及分組共納入196例急性腦梗死患者為研究對(duì)象。用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分為兩組，兩組在腦卒中基礎(chǔ)治療上，常規(guī)組予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,20mg/晚，口服)，共98例，年齡48.4～77.3歲，平均(65.6±11.73)歲。聯(lián)合組為阿托伐他汀鈣片聯(lián)合普羅布考片(齊魯制藥有限公司,0.125 g,2次/d)，共98例，年齡45.8～75.6歲，平均（66.5±13.28）歲；連服用12個(gè)月。兩組的抗血小板聚集藥物均選用阿司匹林（100mg/d）,治療期間不再服用其他調(diào)脂及抗氧化藥物。退出標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中有重要器官功能異常如肝酶、心肌酶學(xué)超過正常值的2倍及以上者；②藥物過敏反應(yīng)；③依從性差；④病情加重或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如肌肉酸痛橫紋肌溶解現(xiàn)象等。共隨訪12個(gè)月，無死亡患者，復(fù)發(fā)4例。

1.3 生化檢測(cè)方法患者于治療前即入院后1 d抽取清晨空腹肘靜脈血，檢測(cè)血脂、血尿大便常規(guī)及肝腎功能心肌酶學(xué)等，治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)查上述指標(biāo)。兩組患者分別于治療前、治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月抽取靜脈血3mL，立即低溫離心（-4℃，4000 r/min,10 min）,離心取血清，-80℃保存?zhèn)溆?。?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血清高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、氧化型低密度脂蛋白(oxidized lowdensity lipoprotein，ox-LDL)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrixmetalloproteinases-9，MMP-9)含量。試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.4 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)方法由超聲科高年資醫(yī)師專人操作,采用PHILIPS iE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.5MHz,分別檢測(cè)頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段縱橫軸實(shí)時(shí)二維圖像[3]。舒張末期測(cè)量頸總動(dòng)脈分叉處近端1 cm、頸總動(dòng)脈分叉處以及頸內(nèi)動(dòng)脈起始段1 cm后壁的內(nèi)膜中膜厚度(IMT),兩側(cè)各測(cè)量3次,取其平均值。IMT≥1.2mm定義為粥樣斑塊。觀察斑塊位置、性質(zhì)及形態(tài)、頸動(dòng)脈狹窄情況，根據(jù)回聲判斷斑塊的質(zhì)地。不穩(wěn)定斑塊：斑塊形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲呈低回聲或等回聲，由內(nèi)膜向管腔內(nèi)突出；硬斑：輪廓清晰，呈強(qiáng)回聲或中等回聲，后方伴有聲影?；旌习邏K：由軟、硬斑混合而成，兩種回聲均有，斑塊內(nèi)部形態(tài)不規(guī)則[4]。斑塊面積計(jì)算方法：分別測(cè)量每個(gè)斑塊的三條直徑，選擇數(shù)值最大的兩條徑線作為長(zhǎng)、寬，相乘計(jì)算得出斑塊面積。兩組患者分別于治療前、治療后12個(gè)月行彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈AS斑塊情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用（±s）標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；治療前后指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料研究組與對(duì)照組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病病史、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇及血糖水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表1）。

2.2 血清hs-CRP、ox-LDL及MMP-水平兩組治療前血清hs-CRP、ox-LDL及MMP-水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月血清hs-CRP和MMP-9水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（常規(guī)組：t=10.157,13.619,16.211和t=33.684,48.563,47.951，聯(lián)合組：t=14.662, 23.586,28.179和t=47.023,50.239,50.774，P均＜0.01）；ox-LDL水平在聯(lián)合治療組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月呈顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 4.592,5.011,5.892，P均＜0.01），而在常規(guī)治療組雖呈下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后相同時(shí)間點(diǎn)比較，hs-CRP、ox-LDL和MMP-9水平聯(lián)合治療組低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.655,5.271,2.492，t=4.927,3.772,4.673和t= 16.862,4.251,2.045。P＜0.01或P＜0.05）（見表2）。

2.3 治療前后各組頸動(dòng)脈IMT值、斑塊面積及斑塊數(shù)量治療前，兩組IMT值、斑塊面積和斑塊數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療12個(gè)月后，與常規(guī)治療組比，聯(lián)合治療組IMT值及斑塊面積均下降，斑塊數(shù)量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 6.117,3.290,2.158，P均＜0.05）（見表3）。

3 討論

腦梗死是在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，而許多炎性細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子均參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程[5]。大量研究表明，CRP存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān),能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮源細(xì)胞的凋亡，阻止內(nèi)皮細(xì)胞依前列醇的分泌，刺激纖溶酶原抑制劑的合成，導(dǎo)致附壁血栓的形成[6]。研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平的升高與動(dòng)脈硬化斑塊的不穩(wěn)定密切相關(guān)，并與卒中的嚴(yán)重程度、顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈的狹窄程度有關(guān)[7]。在氧化應(yīng)激過程中，正常的LDL不易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，而一旦LDL氧化成ox-LDL，則可通過多種途徑啟動(dòng)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，最終導(dǎo)致粥樣斑塊破裂[8]。因此，ox-LDL是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立因素，抗氧化治療對(duì)于穩(wěn)定斑塊、防止腦血管事件的發(fā)生具有重要意義。同時(shí)，現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，作為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中重要成員的MMP-9在急性腦梗死中的地位和作用越來越引起人們的關(guān)注,成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一[9]。MMP-9激活時(shí)能降解血管基底膜的主要成分，破壞血腦脊液屏障。還可以降解斑塊纖維帽成分，加速斑塊破裂而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。

表1 常規(guī)治療組與聯(lián)合治療組基本資料

表2 治療前后血清hs-CRP、ox-LDL、MMP-9水平的變化

目前干預(yù)AS的藥物研究主要集中于抗炎與抗氧化藥物。近年來他汀類藥物對(duì)AS的突出作用不僅僅歸因于降脂作用，在動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管疾病的防治中作用愈來愈突出。有研究表明，缺血性腦卒中后72 h內(nèi)盡早啟動(dòng)他汀類藥物強(qiáng)化治療有助于改善腦卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后，可有效降低缺血性腦卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。普羅布考具有較強(qiáng)大的抗AS作用，其抗氧化、調(diào)脂、改善內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)膜增生、抑制OX-LDL的產(chǎn)生和血管重塑等多方面的作用，可顯著減低頸動(dòng)脈IMT值和縮小斑塊面積，具有提高HDL—C水平和阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，聯(lián)合組治療后各時(shí)段血清hs-CRP、ox-LDL和MMP-9水平均有明顯下降，常規(guī)組血清hs-CRP、MMP-9水平有明顯下降，而ox-LDL水平雖有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與他汀類藥物的作用機(jī)制較少涉及ox-LDL的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，從而也證實(shí)普羅布考能夠減輕氧化應(yīng)激，抑制炎性反應(yīng)，發(fā)揮更大的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。同時(shí)，本文聯(lián)合組患者的hs-CRP、ox-LDL和MMP-9較常規(guī)組水平均明顯降低，表明聯(lián)合治療能夠更好的抑制患者血小板的活化狀態(tài)，減輕急性炎性反應(yīng)損害，具有更強(qiáng)的抗氧化作用。

表3 治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、斑塊面積及斑塊數(shù)量的比較

頸動(dòng)脈超聲檢查是目前診斷頸AS的重要手段，研究結(jié)果顯示IMT增厚、斑塊的性質(zhì)與腦血管事件的發(fā)生有關(guān)[13]。在本研究中，治療后兩組IMT值及斑塊面積均下降，且聯(lián)合治療組2項(xiàng)指標(biāo)均低于常規(guī)組，斑塊數(shù)量也少于常規(guī)組。提示聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)頸AS斑塊，更具有協(xié)同調(diào)節(jié)作用。

臨床研究中，除了藥物的療效外，藥物的安全性亦是我們關(guān)注的重點(diǎn)。本研究中，聯(lián)合組有2例因胃腸道反應(yīng)而退出本研究。治療組3例、聯(lián)合組4例患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，未見橫紋肌溶解現(xiàn)象，治療后4周復(fù)查時(shí)轉(zhuǎn)氨酶均正常。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示該治療方法相對(duì)安全，但我們的樣本量不大，需后期擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療有助于快速降低血清炎性因子hs-CRP、ox-LDL和MMP-9的水平，具有更強(qiáng)的抗炎、降脂、抗氧化和逆轉(zhuǎn)穩(wěn)定斑塊作用，是一種良好的治療腦梗死合并頸部血管易損斑塊的方法，值得推廣。

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Effects of the combination therapy of probucolwith atorvastatin on serumhs-CRP，ox-LDL and MMP-9 levels and carotid plaque in patients with acute cerebral infarction.

YUE Yunhua,BAI Xudong,ZHANG Xiaoning,MAO Jieping,DILA Namu,MIHE Reyi,YANG Xiaoying,ZENG Haibo.
Department of Neurology,the First Affiliated Hospital to Xinjiang Medical University,Department of Neurology and Cardiology,Urumqi Friendship Hospital,Urumqi 830054，China.Tel:021-65690520.

ObjectiveTo explore the influence of the combination therapy of probucolwith atorvastatin on levels ofserumhigh sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),oxidized low-density lipoproteins(ox-LDL),and marix metalloproteinase-9(MMP-9)and resolution of carotid plaque in patientswith acute cerebral infarction(ACI).MethodsOne hundred-six patientswith acute cerebral infarction who had carotid artery color Doppler ultrasound-confirmed atherosclerotic plaques,were included in the present study.The patientswere randomly divided into two groups:conventional treatment group(40 cases)which received atorvastatin(20mg/d)and co-treatment group(40 cases)which received Atorvastatin(20mg/d)and Probucol(500mg/d).Levels of hs-CRP,ox-LDL and MMP-9 were detected in all patients before treatmentand 1,6 and 12months after drug therapy.The Intima-media thickness,area and numbers of carotid plaqueswere evaluated by using Dopp ler ultrasonography during a 12 months follow-up period.Results①Serumhs-CRP and MMP-9 levelswere significantly decreased at1,6 and 12months after treatment,(conventional treatmentgroup:t=14.662, 23.586,28.179 and co-treatment group:t=47.023,50.239,50.774,P＜0.01).The ox-LDL levels was obviously decreased in the combined treatment group(t=4.592,5.011,5.892,P＜0.01)butnot in conventional treatment group(P＞0.05)at1,6 and 12months after treatment.Serumhs-CRP,ox-LDL and MMP-9 levelswere significantly lower in combined treatmentgroup than in the conventional treatmentgroup atall time points after treatment(t=7.655,5.271,2.492，t=4.927,3.772,4.673 and t=16.862,4.251,2.045.P＜0.01 or P＜0.05).②There were not statistically differences in the IMT,p laque area and plaque numbers between these two groups before treatment(P＞0.05).The IMT,plaque area and plaque numbers were significantly smaller in combined treatment group than in conventional treatment group(t=6.117, 3.290,2.158，P＜0.05).ConclusionsThe combination therapy of probucolwith atorvastatin can greatly reduce levels of serunl hs-CRP,ox-LDL and MMP-9,indicating that the combination therapy has a strong anti-oxidant function,thereby reversing and stabilizing theatherosclerosis plaque．

Cerebral infarction Atorvastatin Probucol High sensitivity C-reactive protein Oxidized low-density lipoprotein Marixmetalloproteinase-9 Plaque

R743.3

A

2013-12-23）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.11.001

☆ 新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生廳青年科技人才專項(xiàng)科研項(xiàng)目（編號(hào)：2009Y05）；烏魯木齊科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：Y101310009）

* 上海市同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

** 上海市同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科

△ 新疆省烏魯木齊市新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

※ 新疆省烏魯木齊市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科