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    鹽酸伊托必利片的處方篩選及生物等效性研究

    2014-04-28 07:57:34崔瑾瑾
    中國合理用藥探索 2014年8期
    關(guān)鍵詞:溶出度比利鹽酸

    崔瑾瑾

    (湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽市中醫(yī)醫(yī)院,湖北襄陽 441000)

    鹽酸伊托必利片的處方篩選及生物等效性研究

    崔瑾瑾

    (湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽市中醫(yī)醫(yī)院,湖北襄陽 441000)

    目的:篩選確定鹽酸伊托必利片的最佳處方,并確定其生物等效性。方法:利用片劑基本性能評價篩選出鹽酸伊托必利片合適的處方,再考察體外溶出度,優(yōu)化出最佳的處方配比。利用其試制藥品與參比藥品在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線比較,確定生物等效性。結(jié)果:處方確定為鹽酸伊托必利50 g,微晶纖維素24 g,乳糖40 g,羧甲淀粉鈉7 g,1%羥丙甲纖維素溶液適量,硬脂酸鎂0.6 g,制成1 000片。試制藥與參比藥的血藥濃度變化趨勢基本一致,與參比藥品相比具有生物等效性。結(jié)論:按照上述處方制成的成品,處方合理,方法簡單,便于生產(chǎn)。

    鹽酸伊托比利;體外溶出度;處方篩選;生物等效性

    鹽酸伊托必利具有多巴胺D2受體拮抗活性和乙酰膽堿酯酶抑制活性,通過兩者的協(xié)同作用發(fā)揮胃腸促動力作用,本研究根據(jù)國外已上市的鹽酸伊托比利片的釋藥特點及藥動學(xué)特點,研究并篩選鹽酸伊托必利片處方,以體外溶出度為指標(biāo)優(yōu)化處方工藝,通過比較其與參比藥品在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線,確定處方的合理性?,F(xiàn)將篩選方法介紹如下:

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    ZP21W旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī);BYJ-C型崩解儀;RC-8藥物溶出儀;UV2401島津紫外分光光度儀;KQ2200E型超聲波清洗器。

    1.2 試藥

    鹽酸伊托比利(批號:H090607,修正藥業(yè)集團(tuán)柳河制藥有限公司);參比樣品(批號:58048YQ,Abbott Japan Co.Ltd);其余輔料均符合藥典要求;試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方篩選

    根據(jù)輔料的作用和類別,初步擬定崩解劑羧甲淀粉鈉、黏合劑1%羥丙甲纖維素溶液,考察片劑填充劑、潤滑劑(處方輔料篩選及試驗設(shè)計見表1,2),通過片劑基本性能評價處方篩選結(jié)果(見表3)。

    表1 處方輔料篩選

    表2 處方試驗設(shè)計

    表3 處方篩選基本性能評價

    2.1.1 處方篩選結(jié)果從表3可知,處方1,6,7性狀不光潔,且崩解時間較長,溶出率均值89%,最低溶出率僅82%,不理想;處方2,4崩解時間較長,且處方2溶出有3片不合格,溶出度較低,不理想;處方3,5,8在壓力一致的前提下,處方3崩解時間較為適中,溶出率無差別,故初步確定采用處方3進(jìn)行優(yōu)化。

    2.2 處方優(yōu)化

    根據(jù)上述試驗確定的處方,對處方3進(jìn)行優(yōu)化,優(yōu)化后的處方分別為處方9~12。結(jié)果見表4,5,6及圖1。

    2.2.1 處方優(yōu)化結(jié)果由表5可知,處方3,處方9~12的成片性狀、硬度、脆碎度、水分、有關(guān)物質(zhì)幾項指標(biāo)間無較大差別,只在崩解時間與含量測定上有些許差異,從表6不同處方累積溶出度的比較可知,處方10與參比樣品的體外溶出曲線較為一致,并且表5顯示此處方的崩解時間適中,含量測定為100%左右,故確定處方10作為鹽酸伊托必利片的處方。

    表4 處方優(yōu)化結(jié)果

    表5 處方優(yōu)化基本性能評價

    表6 不同處方累積溶出度的比較

    2.3 處方確定

    根據(jù)處方設(shè)計和處方優(yōu)化,確定鹽酸伊托必利片的處方為鹽酸伊托必利50 g,微晶纖維素24 g,乳糖40 g,羧甲淀粉鈉6 g,1%羥丙甲纖維素溶液適量,硬脂酸鎂0.6 g,制成1 000片。

    3 試制藥在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測定

    3.1 試驗材料

    3.1.1 動物SD大鼠,20只,體質(zhì)量270~330 g,雌雄各半,由武漢生物制品研究所提供。動物合格證號:SCXK(顎2003-0003)。

    3.1.2 試藥鹽酸伊托必利標(biāo)準(zhǔn)品,批號:100939-200701,由中國藥品生物制品檢定所提供。參比樣品,批號:58048YQ(Abbott Japan Co.Ltd)。鹽酸伊托比利片試制品,批號:20140612,規(guī)格50 mg,由襄陽市中醫(yī)醫(yī)院藥研所提供。試驗前取若干片研粉,取平均片質(zhì)量用注射用水配制成約0.12 g/m L的溶液備用。

    3.1.3 動物飼養(yǎng)環(huán)境室溫:(22±1)℃,濕度:60%~75%,試驗動物設(shè)施合格證號:SYXK(顎)2008-2009。 3.1.4儀器與試劑島津LCMS-8030液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀;3-30KS高速臺式冷凍離心機(jī);GRANT V-32型多功能旋渦混合器;KL512型氮吹儀;KQ2200E型超聲波清洗器;TG328A型光學(xué)讀書分析天平;0.45 μm微孔濾膜;試劑:實驗中所用乙腈為色譜純,其他均為分析純,試驗用水為二次重蒸水。

    3.2 試驗方法

    3.2.1 單次給藥試制組與參比組各10只大鼠,按40 m L/kg體積灌胃給藥,血漿樣本的采集為給藥前(藥前3 h),給藥后的0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,24.0 h,每組內(nèi)大鼠隨機(jī)分兩組(每組5只),第1組在0.25,1.0,2.0,4.0,8.0,12.0時取血,第2組在0.5,1.5,3.0,6.0,10.0,24.0時取血,每次均取血4 m L,在3 000 r/min離心10 m in分離血清,于-20℃保存。

    3.2.2 血樣處理取1.0 m L血清,加入1 mol/L氫氧化鈉0.5 m L,乙醚6 m L,渦流混合2 min,2 500 r/m in離心10 m in。分取上層有機(jī)相于另一試管中,40℃空氣流下吹干,殘留物加入100 μL流動相溶解,取20 μL進(jìn)樣分析。

    3.2.3 色譜條件固定相:Diamonsil C18柱(250mm× 4.6 mm,5 μm));流動相:0.05 mol/L磷酸二氫鉀(pH3.5):乙腈(80∶20);流速1 m L/m in;檢測波長:257 nm;柱溫:35℃。

    3.3 結(jié)果

    單次給藥后大鼠鹽酸伊托比利血藥濃度曲線見圖1,由圖可見試制藥與參比藥的血濃度變化趨勢基本一致,兩種制劑在個體間、劑型間、周期間符合生物等效的假設(shè),可以確認(rèn)優(yōu)化后的處方制成的鹽酸伊托比利片與參比藥品具有生物等效性。

    圖1 單次給藥后大鼠鹽酸伊托比利血藥濃度曲線

    4 結(jié)論

    本實驗根據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,按照主藥、輔料1∶5的比例混合進(jìn)行原輔料相容性考察,在高溫、高濕、光照三種條件下利用高效液相色譜法測定混合后主藥的有關(guān)物質(zhì),結(jié)果原輔料之間無相互作用。采用羥丙甲纖維素的水溶液作黏合劑,用量少,黏合力強(qiáng),對片劑崩解影響小。試制藥品在大鼠體內(nèi)測得的主要藥代動力學(xué)參數(shù)與參比藥品基本一致,有待進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗。

    [1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(2010年版)二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [2]衛(wèi)生部藥典委員會.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊[S].1992.

    [3]彭朝霞,朱宏吉,李耀湘,等.咪唑斯汀緩釋片的處方工藝篩選[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,27(6):732-735.

    Study on Formulation Screening of Itopride Hydrochloride Tablets and the Bioequivalence

    Objective:To choose and decide the optimum formulation of itopride hydrochloride tablets and determine the bioequivalence.Methods:According to the basic property of tablets the appropriate formulation of itopride hydrochloride tablets was selected and the formula was optimized through the study on the dissolution tested in vitro.Bioequivalence was determ ined by comparison of the curves of pharmacokinetics in rat of the trial drug and the reference.Results:The preparation formula of 1 000 itopride hydrochloride tablets was decided which was 50 g of itopride hydrochloride,24 g of m icrocrystalline cellulose,40 g of lactose,7 g of carboxymethyl starch sodium,1%hydroxypropyl methylcellulose qs and 0.6 g of magnesium stearate.The trial drug had almost the same change trend of blood concentration with that of the reference,and bioequivalencewasobtained against the reference.Conclusion:The productwasmade according to the above formulation,itwasshowed that the formulation is reasonable,themethod is simple and applicable to production.

    Itopride Hydrochloride;Dissolution Tested in vitro;Formulation Screening;Bioequivalence

    10.3969/j.issn.1672-5433.2014.08.006

    2014-06-21)

    崔瑾瑾,女,碩士。研究方向:院內(nèi)制劑研發(fā)與申報。E-mail:cuijinjin_8023@126.com

    Cui Jinjin(Hospital of Traditional ChineseMedicine in Xiangyang City A ffiliated to Hubei University of Chinese Medicine, Hubei Xiangyang 441000,China)

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