1,5-脫水葡萄糖醇的臨床應用及研究進展

鄧子玄，周 健，賈偉平

（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點實驗室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學中心，上海 200233）

血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分，其結(jié)果有助于評估糖尿病患者糖代謝紊亂的程度，制定合理的降糖方案，并指導治療方案的調(diào)整。目前臨床常用的血糖監(jiān)測方法包括自我血糖監(jiān)測（self monitoring of blood glucose，SMBG），動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。其中反映一段時間血糖水平的指標主要為GA（反映2～3周）和HbA1c（反映2～3個月）。近年來，一個反映更短時間（1～2周）血糖水平的指標——1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol，1,5-AG）開始受到大家的關(guān)注。2003年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準將其作為短期血糖監(jiān)測的指標，近幾年的研究亦表明1,5-AG在反映餐后血糖波動方面具有優(yōu)勢。本文就1,5-AG的代謝特點、臨床應用及研究進展作一綜述。

1 1,5-脫水葡萄糖醇的代謝特點

1,5-AG是呋喃葡萄糖的C1-脫氧形式，主要來源于食物，存在于人體的血液、腦脊液中，并在體內(nèi)形成穩(wěn)定的貯存池，體內(nèi)含量約500～1000mg，并通過尿液排泄[1,2]。1,5-AG并不參與其他生理活動，健康狀態(tài)下，體內(nèi)各組織間1,5-AG水平濃度相對穩(wěn)定[3]。體內(nèi)99.9%的1,5-AG通過腎重吸收，但重吸收過程可以被葡萄糖競爭性抑制[1]。當血糖水平超過腎糖閾時，1,5-AG的重吸收減少，導致1,5-AG從尿液中排出，此時血清1,5-AG水平明顯減少[2,4]。

1,5-AG在人體中的代謝模型由Yamanouchi等[1,2]提出，并由Stickle等[3]予以完善。Stickle構(gòu)建了一個質(zhì)量平衡模型。通過口服葡萄糖耐量試驗中同步測定血清、尿液中1,5-AG和葡萄糖濃度發(fā)現(xiàn)，當血糖濃度未超過腎糖閾時，＞99%的1,5-AG可通過腎小管重吸收。當血糖升高導致1,5-AG的重吸收受抑制時，血清1,5-AG濃度迅速下降，并在數(shù)天內(nèi)達到生理耗盡狀態(tài)。其濃度變化的半衰期與血糖濃度負相關(guān)，當血糖濃度＞10.0mmol/L時，1,5-AG濃度變化的半衰期＜10d。另一方面，由于1,5-AG的補充速度（絕大部分來源于食物）與體內(nèi)總量的巨大差距，從耗盡狀態(tài)恢復至平衡狀態(tài)需＞5周時間，使得短期（＜10d）內(nèi)1,5-AG變化可以視為僅由血糖升高引起。2004年Nowatzke等[5]的研究提示血清1,5-AG的含量在美國健康人群中分別為（18.05±11.25）（女性）和（21.35±10.65）mg/L（男性）（GlycoMark試劑盒，Tomen America Inc.）。孫杰等[6]通過281名中國正常人群的研究得到的1,5-AG的正常參考值為68～251μmol/L，其中男性80～267，女性66～206μmol/L（浙江夸克生物科技有限公司試劑盒）。上述研究均發(fā)現(xiàn)相同年齡段、體質(zhì)量指數(shù)區(qū)間男性1,5-AG水平明顯高于女性。

2 1,5-脫水葡萄糖醇的臨床應用

2.1 1,5-AG在評估短期血糖控制水平的應用

高血糖時，血清1,5-AG水平將明顯下降。在血糖得到控制后，血清1,5-AG水平每天恢復約0.3mg/L，該速度與血清1,5-AG濃度、種族、飲食習慣等因素相關(guān)[7]。McGill等[8]選取了77例HbA1c水平＞7%的糖尿病患者（55例2型糖尿病，22例1型糖尿?。┎㈦S訪患者接受藥物和飲食治療后的血糖水平。發(fā)現(xiàn)1,5-AG水平與HbA1c及果糖胺（fructosamine，F(xiàn)A）變化密切相關(guān)，且第2周時1,5-AG、FA的改變幅度分別為93%及-7%。而HbA1c水平直到第4周才出現(xiàn)顯著差異。第8周時89.6%的患者1,5-AG水平變化與HbA1c水平一致。由此可說明在糖尿病治療過程中，1,5-AG的變化更早更明顯，較其他指標能更早地反映患者的血糖變化。

2.2 1,5-AG在評價血糖波動方面的應用

2006年Dungan等[9]在32例HbA1c水平6.5%～8.0%的1型及2型糖尿病患者中進行前瞻性隨訪研究，入選患者在開始研究前6個月間治療方案沒有改變，同時HbA1c水平變化＜0.5%。研究中患者連續(xù)佩戴6d CGM記錄血糖變化，并在研究前和第4，7天檢測患者1,5-AG，HbA1c和FA的水平，發(fā)現(xiàn)1,5-AG水平（r＝-0.45，P＜0.01）與AUC-180的相關(guān)性較HbA1c（r＝0.33，P＝0.057）及FA（r＝0.38，P＝0.88）更佳。1,5-AG與餐后血糖平均峰值的相關(guān)性（r＝-0.54，P＜0.01）也優(yōu)于HbA1c（r＝0.40，P＝0.03）和FA（r＝0.32，P＝0.07）。Kim等[10]、Sun等[11]、Wang等[12]分別在韓國及中國2型糖尿病人群中應用類似的方法比對了1,5-AG、HbA1c與CGM結(jié)果等血糖波動指標的相關(guān)性，并均得到了1,5-AG在反映血糖波動、尤其是高血糖事件上較HbA1c和GA更準確，更靈敏。上述研究表明1,5-AG在反映餐后血糖波動方面具有優(yōu)勢，特別是對于HbA1c水平＜8%的患者，由于餐后血糖是影響其血糖波動最主要的因素，檢測1,5-AG能較好地反映患者餐后血糖是否控制良好。

2.3 1,5-AG在特殊人群中的應用

2.3.1 1,5-AG在孕婦中的應用 盡管孕期腎糖閾下降影響了1,5-AG的血清濃度，但通過檢測1,5-AG在孕婦中的動態(tài)變化，仍然能提供HbA1c和SMBG不能發(fā)現(xiàn)的血糖信息，指導血糖控制。Nowak等[13]在82例1型糖尿病孕婦中采集3個孕期的1,5-AG、HbA1c及新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)，同時收集58例孕婦的連續(xù)3d的CGM數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與HbA1c相比，1,5-AG和血糖＞7.8mmol/L的曲線下面積（r＝-0.66，P＜0.01）、平均最高血糖（r＝-0.54，P＜0.01）等反映高血糖的指標關(guān)系更為密切；同時第3孕期的1,5-AG水平是預測巨大兒（出生體質(zhì)量＞第90個百分位數(shù)）最有效的指標。Dworacka等[14]在55例妊娠糖尿病或2型糖尿病合并妊娠的患者中也得到了類似的結(jié)論，即1,5-AG與平均最高血糖、血糖波動等指標的相關(guān)程度較HbA1c更為密切。

2.3.2 在青少年人群中的應用 Nguyen等[15]分析了10例HbA1c＜8.0%的1型糖尿病患者與10名健康兒童的1,5-AG水平，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒的1,5-AG水平[（4.75±2.95）mg/L]低于正常兒童[（24.60±3.99）]mg/L，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。但另一方面，Beck等[16]比較了26例青年1型糖尿病患者的CGM數(shù)據(jù)與相應的1,5-AG及HbA1c水平，1,5-AG與AUC-180的相關(guān)性并不比HbA1c更好。兩個研究由于樣本量較小，因此還需要更多研究來判斷1,5-AG在青少年糖尿病患者中的應用價值。

2.3.3 在慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者中的應用 Kim等[17]在一項涉及269名2型糖尿病患者的橫斷面研究中，根據(jù)腎臟病膳食改良試驗（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）將受試者分為腎功能正常組，CKD1?2期，CKD3期，CKD4?5期各組，并檢測各組患者的1,5-AG水平。多元逐步回歸分析顯示1,5-AG在對照組、CKD1?3期的患者中受HbA1c、年齡、糖尿病病程、空腹血糖等影響，但在CKD4?5期患者中發(fā)現(xiàn)，eGFR為1,5-AG的獨立影響因素。由此提示當CKD進展至CKD4?5期時1,5-AG因eGFR嚴重下降失去反映血糖變化的作用。1,5-AG在輕至中度腎功能不全的2型糖尿病人群中，可能仍具有較好的應用價值。

2.3.4 在特殊類型糖尿病患者中的應用 Koga等[18]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性1型糖尿病患者與2型糖尿病患者相比，1,5-AG水平明顯降低（＜5.0mg/L），而HbA1c水平則無明顯差異，并由此提出1,5-AG可用于鑒別暴發(fā)型1型糖尿病和2型糖尿病。Skupien等[19]檢測了33名青年人中的成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity onset diabetes of the young，MODY）患者、43例2型糖尿病患者和47名健康人的1,5-AG水平，提出HbA1c水平在6.5%～9.0%的前提下，將1,5-AG＜6.5mg/L作為肝細胞核因子1α基因突變的MODY患者的篩查指標，其敏感性為85.7%，特異性為80.0%。Pal等[20]檢測各種類型糖尿病患者的1,5-AG水平發(fā)現(xiàn)，校正HbA1c水平后，葡萄糖激酶基因突變導致的MODY患者與其他類型糖尿病患者存在差異，特別是由肝細胞核因子1α基因突變引起的MODY患者，提示檢測1,5-AG有助于葡萄糖激酶基因突變導致的MODY患者與其他類型的糖尿病患者相鑒別。

2.4 1,5-AG與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系

Kim等[21]開展的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在1,5-AG水平較低（＜10.0mg/L）的患者比HbA1c＜8%但1,5-AG＞10.0mg/L的患者更易得糖尿病性視網(wǎng)膜病變，而糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率在HbA1c＞8%與HbA1c＜8%而1,5-AG＞10.0mg/L的人群中無顯著差異，提示1,5-AG可能與糖尿病性視網(wǎng)膜病變有著密切關(guān)系，特別是血糖控制一般的糖尿病患者。Selvin等[22]也就1,5-AG和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系得出了類似結(jié)論，同時還報道了1,5-AG與蛋白尿之間存在相關(guān)性。

冠狀動脈等大血管粥樣硬化與餐后高血糖密切相關(guān)[23,24]，目前研究表明，這可能是由于周圍組織中免疫細胞浸潤導致炎性反應造成的，而T細胞是粥樣硬化過程中首批浸潤大動脈內(nèi)膜的細胞之一。由此認為，引起外周血淋巴細胞異常分布的原因與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Dworacka等[25]發(fā)現(xiàn)，1,5-AG與外周血中CD4+和CD8+細胞的異常分布存在相關(guān)性，且此相關(guān)性高于HbA1c和空腹血糖。Ohira等[26]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者治療方案變化時，1,5-AG的變化與心踝指數(shù)這一反映血管硬化的指標密切相關(guān)。Watanabe等[27]進行了1項11年的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)在以1,5-AG水平為分組條件（男性以14.0和24.5mg/L為分界點）的3個人群中，經(jīng)校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、血脂、eGFR、HbA1c等因素后，1,5-AG水平為心血管疾病的獨立危險因素，并認為在心血管病高危人群中，監(jiān)測血清1,5-AG水平有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管疾病。

3 1,5-脫水葡萄糖醇的局限性及研究方向

目前初步研究表明，1,5-AG作為血糖監(jiān)測指標存在以下局限性。（1）1,5-AG適合于個體短期血糖水平變化的評估，但由于個體之間腎糖閾水平差異較大，因此1,5-AG可能不適合個體之間血糖水平的比較，因此可能難以應用于人群進行糖尿病的篩查和早期診斷。（2）不論是單獨應用還是與HbA1c聯(lián)合應用，1,5-AG能否有助于提高血糖控制水平，甚至降低糖尿病并發(fā)癥的風險尚無定論。因此，未來1,5-AG的研究方向可能包括以下幾方面。（1）進一步探討1,5-AG和糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系，明確根據(jù)1,5-AG水平指導治療所能帶來的臨床益處，即是否能提升糖尿病管理的水平以及在衛(wèi)生經(jīng)濟學方面是否有益處。（2）明確1,5-AG較其他血糖指標如GA和HbA1c的優(yōu)勢，并確定臨床的適用人群。（3）明確1,5-AG的影響因素，如受腎糖閾影響的大小。（4）通過多中心大樣本研究，建議制定1,5-AG的正常參考值，并分析1,5-AG男女差異的機制。（5）進一步探索利用1,5-AG的代謝特點，應用于特殊類型糖尿病的診斷或療效評估。

4 小 結(jié)

1,5-AG由于其代謝過程的特殊性，監(jiān)測其血清濃度變化，能夠相對快速地反映患者短期（1～2周）血糖的變化，同時1,5-AG較HbA1c和GA在反映餐后血糖波動方面更具優(yōu)勢。目前在糖尿病管理中，1,5-AG可作為輔助的血糖監(jiān)測指標指導調(diào)整治療方案（圖1）[28]。

圖1 1,5-AG應用于臨床決策的流程圖Figure 1 Proposed algorithm for 1,5-AG in clinical treatment decisions

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