肥胖及2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4、脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子α水平變化及其相關(guān)性研究

毛月芹，祝超瑜，肖元元，王倩倩，魏美林，魏 麗，包玉倩，賈偉平

（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海 200233）

肥胖是糖尿病、血脂異常、高血壓等多種疾病的危險因素[1]。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織已成為一個功能活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種細胞因子，如脂聯(lián)素（adiponectin）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等脂肪源性因子，而肥胖者的脂肪細胞肥大及數(shù)量增多，可導致脂肪源性激素的表達增強或減弱[2]。視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，主要由肝細胞和脂肪細胞分泌，影響胰島素的敏感性，增加肝糖輸出[3]。目前很多研究發(fā)現(xiàn)RBP4、脂聯(lián)素、TNF-α脂肪細胞因子廣泛參與了2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的病理過程。但是圍繞RBP4、血清脂聯(lián)素與TNF-α之間相互關(guān)系及其對肥胖及T2DM患者胰島素抵抗的發(fā)生的影響研究不多，本研究對肥胖及T2DM患者RBP4、血清脂聯(lián)素與TNF-α水平的變化及其相關(guān)性進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象

135例上海地區(qū)中國人，男69例，女66例，年齡20～69歲。按世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO，1997）糖尿病診斷標準分為正常糖調(diào)節(jié)（normal glucose regulation，NGR）組及T2DM組；進一步按照WHO（1998）肥胖診斷標準分為4個亞組：正常糖調(diào)節(jié)正常體質(zhì)量（normal body mass-normal glucose regulation，NW-NGR）組，正常糖調(diào)節(jié)超重/肥胖（overweight/obesity-normal glucose regulation，OW/OB-NGR）組，T2DM正常體質(zhì)量（normal body mass-T2DM，NBM-T2DM）組，T2DM伴超重/肥胖（overweight/obesity-T2DM，OW/OB-T2DM）組。所有糖尿病患者均為新診斷且未接受任何治療措施者，包括飲食、運動及藥物治療。排除標準：1型糖尿病患者，女性育齡患者（如服用避孕藥者），皮質(zhì)醇增多癥等引起的繼發(fā)性肥胖和糖尿病患者，酮癥酸中毒者，以及伴有嚴重心、肝、腎功能不全患者。

1.2 方法

1.2.1 體脂測定 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＝體質(zhì)量/身高2（kg/m2），腰圍（waist，肋骨下緣與髂嵴連線中點水平周徑）、臀圍（hip，臀部最大周徑），腰臀比（waist-hip ratio，WHR）＝腰圍/臀圍。

1.2.2 生化指標檢測 空腹（禁食8h）抽取靜脈血，測定脂聯(lián)素（雙抗夾心法，美國Phoenix公司），批內(nèi)變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）3%～6%，批間CV＜10%；TNF-α（雙抗夾心法，上海鑫樂生物科技有限公司）、RBP4（放射免疫法，美國Phoenix公司），批內(nèi)CV＜8.5%，批間CV＜4.8%；空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG，葡萄糖氧化酶法）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS，放射免疫法，美國LINCO公司）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c，高壓液相波譜法）；總膽固醇（total cholesterol，TC，葡萄糖氧化酶法）、甘油三酯（triglycerides，TG，甘油磷酸氧化酶法）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）由日立76002020生化自動分析儀完成（計算法）。HOMA-胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）＝FPG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學處理使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行。計量資料以±s表示。檢驗各組變量正態(tài)分布情況，非正態(tài)分布資料（如HOMA-IR）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行分析。兩組間比較用方差分析及協(xié)方差分析。多因素分析采用Spearman相關(guān)及偏相關(guān)分析，多元逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較

記錄統(tǒng)計資料，各組例數(shù)分別為NBM-NGR組34例（男13例，女21例），OW/OB-NGR組38例（男22例，女16例），NBM-T2DM組27例（男15例，女12例），OW/OB-T2DM組36例（男19例，女17例），T2DM組63例（男34例，女29例）。如表1所示，各組間比較，T2DM組年齡最大。OW/OB-NGR、T2DM組的BMI、腰圍顯著高于NBM-NGR組；OW/OB-NGR組的腰臀比顯著高于NBM-NGR組（P＜0.05或P＜0.01）。

2.2 臨床生化資料比較

在糖代謝方面，T2DM各亞組及OW/OB-NGR組FPG均顯著高于NBM-NGR組，T2DM各亞組FPG顯著高于OW/OB-NGR組；T2DM各亞組HbA1c顯著高于NBM-NGR組及OW/OB-NGR組；FINS在OW/OB-NGR組最高，T2DM組及OW/OB-NGR組FINS高于NBM-NGR組；ln（HOMA-IR）在OW/OB-T2DM組最高，T2DM各亞組及OW/OB-NGR組ln（HOMA-IR）均顯著高于NBM-NGR組（P＜0.05或P＜0.01）。在脂代謝方面，T2DM各亞組TC顯著高于NBM-NGR組；T2DM組及OW/OB-NGR組TG顯著高于NBM-NGR組；T2DM各亞組LDL-C均顯著高于NBM-NGR組，各組間HDL-C差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 各組一般資料和實驗室資料比較Table 1 Comparison of general information and laboratory parameters among different groups (±s)

表1 各組一般資料和實驗室資料比較Table 1 Comparison of general information and laboratory parameters among different groups (±s)

NBM:normal body mass;NGR:normal glucose regulation;OW:overweight;OB:obesity;T2DM:type 2 diabetes mellitus;BMI:body mass index;WHR:waist-hip ratio;FPG:fasting plasma glucose;HbA1c:hemoglobin A1c;TC:total cholesterol;TG:triglycerides;HDL-C:high-density lipoprotein cholesterol;LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol;HOMA-IR:Homeostasis Model Assessment-insulin resistance index;FINS:fasting insulin;RBP4:retinol binding protein 4;TNF-α:tumor necrosis factor α. Compared with NBM-T2DM group, *P＜0.05;compared with OW/OB-T2DM group, #P＜0.05;compared with NBM-NGR group, △P＜0.05;compared with OW/OB-NGR group, ▲P＜0.05

Item NBM-NGR group OW/OB-NGR group NBM-T2DM group OW-OB-T2DM group T2DM group Age(years) 41.15±11.46 43.87±11.89 50.96±6.80*# 50.81±10.12*# 50.87±8.82*#BMI(kg/m2) 22.65±2.07 28.89±3.50* 22.02±1.50# 29.58±2.86*Δ 26.34±4.45*#Δ▲Waist(cm) 81.26±8.27 95.75±7.85* 81.23±8.01# 90.86±13.27*Δ 86.89±12.20*#Δ WHR 00.86±0.06 00.91±0.05* 00.88±0.08 00.87±0.11 00.88±0.10 FPG(mmol/L) 04.64±0.56 05.17±0.52* 07.92±1.62*# 07.86±1.78*# 07.89±1.70*#HbA1c(%) 05.21±0.35 05.33±0.40 07.82±1.24*# 07.15±1.04*# 07.45±1.18*#TC(mmol/L) 04.45±0.93 04.87±0.78 05.08±1.09* 04.97±0.90* 05.01±0.98*TG(mmol/L) 01.10±0.59 01.82±1.00* 01.42±1.10 01.88±1.08* 01.68±1.10*HDL-C(mmol/L) 01.35±0.37 01.23±0.27 01.28±0.28 01.31±0.38 01.30±0.34 LDL-C(mmol/L) 02.68±0.70 03.01±0.61 03.12±0.67* 03.07±0.87* 03.09±0.79*Ln(HOMA-IR) 00.70±0.26 01.26±0.50* 01.06±0.51* 01.53±0.56*# Δ 01.34±0.58*Δ FINS(μU/ml) 09.57±2.62 19.65±16.74* 14.66±19.09 15.01±7.35* 14.91±13.62*RBP4(μg/ml) 25.81±6.03 29.65±6.63* 28.26±5.16* 31.94±7.62*Δ 30.34±6.86*Δ Adiponectin(μg/ml) 28.95±10.65 20.55±8.35* 17.56±9.48* 18.44±7.98* 18.08±8.54*TNF-α(ng/L) 72.51±18.25 79.75±22.93 95.13±36.13*# 101.80±27.48* 98.92±31.34*#

2.3 各組間血清RBP4、脂聯(lián)素及TNF-α的比較

如表1所示，RBP4在OW/OB-T2DM組最高，T2DM各亞組及OW/OB-NGR組RBP4均顯著高于NBM-NGR組，OW/OB-T2DM組RBP4顯著高于NBM-T2DM組；校正性別、年齡后，OW/OB-T2DM組血清RBP4仍顯著高于NBM-NGR組及NBM-T2DM組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），但OW/OB-NGR組、NBM-T2DM組及T2DM組與NBM-NGR組組間差異消失。T2DM各亞組及OW/OB-NGR組脂聯(lián)素均顯著低于NBM-NGR組；校正性別、年齡后，T2DM各亞組及OW/OB-NGR組與NBM-NGR組差異仍具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。TNF-α在OW/OB-T2DM組最高，T2DM各亞組TNF-α均顯著高于NBM-NGR組及OW/OB-NGR組（P＜0.05或P＜0.01）；校正性別、年齡后，T2DM各亞組TNF-α與NBM-NGR組及OW/OB-NGR組差異仍具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 血清RBP4、TNF-α、脂聯(lián)素之間的Spearman分析Table 2 Spearman analysis of RBP4, TNF-α and adiponectin

2.4 各組RBP4、脂聯(lián)素、TNF-α之間及其與血糖、血脂、HOMA-IR等的相關(guān)分析

如表2所示，RBP4與脂聯(lián)素呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r＝-0.210（P＜0.01），RBP4與TNF-α呈正相關(guān)，r＝0.181（P＜0.05），TNF-α與脂聯(lián)素呈負相關(guān)，r＝-0.356（P＜0.01）。

RBP4與BMI、腰圍、WHR、TC、TG呈正相關(guān)，r＝0.240，0.277，0.316，0.202，0.438（P＜0.01），與LDL-C呈正相關(guān)，r＝0.169（P＜0.05），與HDL-C呈負相關(guān)，r＝-0.172（P＜0.05）。校正性別、年齡后，RBP4與BMI、腰圍、WHR、TC、TG仍具有相關(guān)性仍顯著存在。

脂聯(lián)素與性別、BMI、腰圍、WHR、FPG、HbA1c、TG、LDL-C及HOMA-IR呈負相關(guān)，r＝-0.475，-0.183，-0.151，-0.187，-0.298，-0.344，-0.402，-0.163，-0.243（P＜0.05或P＜0.01），與HDL-C呈正相關(guān)，r＝0.446（P＜0.01）。校正性別、年齡后，脂聯(lián)素與BMI、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C及HOMA-IR仍具有相關(guān)性，但與腰圍和WHR無相關(guān)性。

TNF-α與BMI、WHR、FPG、HbA1c、TG呈正相關(guān)，r＝0.193，0.162，0.279，0.259，0.180（P＜0.05或P＜0.01）。校正性別、年齡后，TNF-α與HbA1c仍有相關(guān)性，但與BMI、WHR、FPG、TG無相關(guān)性。

2.5 血清脂聯(lián)素、TNF-α、RBP4的多元線性逐步回歸分析

分別以血清RBP4、脂聯(lián)素、TNF-α為應變量，以年齡、性別、BMI、腰圍、WHR、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ln（HOMA-IR）和INS為自變量進行多元逐步回歸分析，TG、WHR是血清RBP4獨立相關(guān)因素（相關(guān)指數(shù)r2＝0.262，0.184，P＜0.05）；性別、TG、HbA1c及HDL-C是血清脂聯(lián)素的獨立相關(guān)因素（相關(guān)指數(shù)r2＝0.329，-0.231，-0.247，0.238，P＜0.01）；HbA1c是血清TNF-α獨立相關(guān)因素（相關(guān)指數(shù)r2＝0.285，P＜0.01）。

3 討 論

本研究顯示，OW/OB-T2DM組RBP4顯著高于其他4組，Spearman相關(guān)分析表明，RBP4與性別及年齡無明顯相關(guān)性，與BMI、WHR呈正相關(guān)，表明RBP4與腹內(nèi)型肥胖的關(guān)系更為密切，這與賈偉平等[4]的研究一致，而肥胖患者進行有氧運動干預后，其RBP4水平也有所降低，提示有效控制體質(zhì)量有助于降低RBP4水平[5]。血清RBP4與FPG和HbA1c均無顯著相關(guān)性，提示其與血糖關(guān)系不大，而與TC、TG、LDL-C正相關(guān)，與HDL-C負相關(guān)，逐步回歸分析也顯示了TG是獨立相關(guān)因素，提示RBP4可能參與了脂代謝的調(diào)節(jié)，這與吳海婭等[6]及Von Eynatten等[7]的研究一致。本組資料顯示，RBP4與脂聯(lián)素呈負相關(guān)，與TNF-α呈正相關(guān)。Choi等[8]和Perseghin等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在曾患妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的婦女及非糖尿病患者群中，RBP4與脂聯(lián)素呈負相關(guān)，我們的研究與以上兩項研究一致。但是本研究未發(fā)現(xiàn)RBP4與HOMA-IR相關(guān)，可能與我們的入組人群不同及樣本量偏少有關(guān)。王芳等[10]通過對肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與TNF-α顯著正相關(guān)，我們的研究與其一致，但是究竟是高分泌的TNF-α刺激RBP4分泌的增加，還是RBP4的高分泌影響TNF-α，還有待于進一步的研究。

本研究顯示，T2DM和超重/肥胖患者的脂聯(lián)素低于非肥胖正常糖耐量人群，Spearman相關(guān)分析表明，脂聯(lián)素與性別呈正相關(guān)，性別間血清脂聯(lián)素水平差異有統(tǒng)計學意義，女性血清脂聯(lián)素水平顯著高于男性，與很多研究一致[11]。脂聯(lián)素與BMI、WHR呈負相關(guān)，提示脂聯(lián)素減少與體脂增多有關(guān)，這與Hotta等[12]對日本人群的研究結(jié)果一致，Otabe等[13]應用轉(zhuǎn)基因小鼠實驗證明，脂聯(lián)素能有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖。而本實驗進一步證明，血清脂聯(lián)素濃度和直接代表體脂水平的WHR有著更強的負相關(guān)性。Weyer等[14]對患有肥胖和T2DM的Pima印第安人的研究表明，血清脂聯(lián)素與FINS呈顯著負相關(guān)，本研究未得出此結(jié)果，但與洪潔等[15]的研究一致。脂聯(lián)素與FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG及LDL-C呈負相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，提示脂聯(lián)素調(diào)節(jié)糖脂代謝及胰島素抵抗。我們的研究進一步支持了諸多研究的結(jié)論，脂聯(lián)素不僅有抗動脈粥樣硬化和調(diào)節(jié)糖脂代謝的生物學作用，而且在減輕胰島素抵抗方面也發(fā)揮著不可忽視的作用[16,17]。

本組資料顯示，T2DM各亞組TNF-α均顯著高于NBM-NGR組及OW/OB-NGR組，以O(shè)W/OB-T2DM組TNF-α最高，但是T2DM各亞組內(nèi)、NBM-NGR組與OW/OB-NGR組組間TNF-α差異無統(tǒng)計學意義，本研究未發(fā)現(xiàn)在超重/肥胖人群中TNF-α水平增高，多元逐步回歸分析顯示，HbA1c是血清TNF-α的獨立相關(guān)因素，這與王權(quán)明等[18,19]的研究一致，表明TNF-α與糖尿病的關(guān)系更密切，進一步證明了非特異性炎癥反應參與了T2DM的發(fā)病過程。本研究結(jié)果顯示，脂聯(lián)素與TNF-α呈顯著負相關(guān)，這種負相關(guān)的原因可能是脂聯(lián)素與炎癥因子間的相互拮抗的生理作用。研究發(fā)現(xiàn)[20]：（1）脂聯(lián)素能抑制脂肪組織生成TNF-α、對抗TNF-α對肌肉組織的不良反應、提高組織的胰島素敏感性，呈劑量依賴性；（2）脂聯(lián)素預防巨噬細胞轉(zhuǎn)變成泡沫細胞，該轉(zhuǎn)變是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟[19]；（3）TNF-α可抑制脂肪細胞脂聯(lián)素基因的表達[21]。這三者均表明了二者之間的拮抗關(guān)系。而這種拮抗關(guān)系可能是通過兩種因子分別對胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)起正向調(diào)節(jié)和負向調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)的。

本研究顯示，WHR是血清RBP4獨立相關(guān)因素，提示RBP4增多可能是由于腹內(nèi)型肥胖所致，與血糖不相關(guān)，RBP4可能不直接參與糖代謝；但是與甘油三酯呈獨立相關(guān)，表明RBP4參與脂代謝過程。HbA1c是血清脂聯(lián)素、TNF-α的獨立相關(guān)因素，表明脂聯(lián)素、TNF-α主要參與了糖代謝的調(diào)節(jié)；RBP4與脂聯(lián)素及TNF-α均相關(guān)。本研究因樣本量較小、相關(guān)系數(shù)較低，需要進一步研究證實。

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