難治性抑郁癥治療的研究進展

鄧佳慧 李素霞 董問天 陸林

難治性抑郁癥治療的研究進展

鄧佳慧*李素霞△董問天*陸林*△

難治性抑郁癥 藥物治療 心理療法 物理療法

世界衛(wèi)生組織報告顯示，2020年抑郁癥（depression）將成為僅次于心臟病的第二大負(fù)擔(dān)疾病[1]。部分抑郁癥患者藥物治療和心理治療有效，20%～30%的抑郁癥患者使用抗抑郁藥無效或效果不佳，稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）[2]。TRD的治療目標(biāo)是減少或消除抑郁癥狀，降低自殺率，恢復(fù)社會角色功能，達到真正意義上的治愈，減少復(fù)發(fā)。治療措施包括藥物治療和非藥物治療。目前TRD的藥物治療策略主要包括優(yōu)化原則、轉(zhuǎn)換策略、聯(lián)合用藥和增效治療，以及合并非藥物治療等。在臨床上這些策略已為大家所熟知。近幾年國內(nèi)外研究者開始關(guān)注開發(fā)新型快速抗抑郁藥，并探索非藥物治療方法。本文對TRD治療的研究進展綜述如下。

1 藥物治療

到目前為止，治療TRD的新藥研發(fā)取得了一定成果，三重再攝取抑制劑能阻斷5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）的再攝取，是單胺類抗抑郁藥中的新型藥物，可作為二線藥物治療對選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類抗抑郁藥無反應(yīng)的抑郁癥患者。阿戈美拉汀，是第一個具有拮抗5-HT2C受體和激動褪黑素-1和褪黑素-2受體的藥物。2012年初，我國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)阿戈美拉汀用于成人抑郁癥的治療。研究表明，阿戈美拉汀使TRD患者的臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI）評分下降，54%的患者下降不明顯，只有12.5%的患者癥狀明顯改善[3]。因此，阿戈美拉汀對TRD的治療效果尚需大量臨床試驗進一步證明，目前尚缺乏阿戈美拉汀用于治療TRD的隨機對照試驗。此外，促生長激素神經(jīng)肽和黑色素聚集激素等神經(jīng)肽也用于治療TRD[4]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和P物質(zhì)等神經(jīng)肽可能成為治療TRD的新靶點[5]。在研發(fā)治療TRD新藥過程中，NMDA受體拮抗劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用而受到廣泛關(guān)注，因其療效維持時間較短[6-7]，且具有擬精神病和解離的副作用,以及較強的藥物濫用風(fēng)險，而無法在臨床上推廣。最新研究發(fā)現(xiàn)，單次滴注NMDA通路阻滯劑lanicemine（AZD6765）80min后，近32%的難治性重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者癥狀評分顯著降低[8]。因此，研發(fā)安全性高、起效快的新型抗抑郁藥是當(dāng)前研究抑郁癥的熱點。

2 心理療法

目前單獨用心理療法治療TRD的研究資料不多，且存在樣本量小、缺乏隨機對照研究等問題。而藥物治療同時合并心理治療則可以提高患者依從性，改善社會功能及生活質(zhì)量，并可防止或延遲復(fù)發(fā)。認(rèn)知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）被認(rèn)為是治療抑郁癥的有效心理治療方法之一。CBT對輕度和中度抑郁癥患者有效，也可作為難治性抑郁癥患者常規(guī)治療（包括藥物治療）的輔助治療方案[9]。

Wiles等[10]進行大規(guī)模隨機對照研究，235例和234例TRD患者分別接受單獨藥物治療和CBT聯(lián)合藥物治療，結(jié)果后者有95名患者（46%）在治療的6個月時符合病情緩解標(biāo)準(zhǔn)，而單獨藥物治療組僅46例（22%）符合該標(biāo)準(zhǔn)。

心理療法對藥物治療起到很好的輔助作用，約50%的TRD患者采用藥物聯(lián)合認(rèn)知行為療法時癥狀有明顯改善。其他心理療法如家庭治療（family-focused treatment，F(xiàn)FT）和人際關(guān)系和社會節(jié)律治療（interpersonal and social rhythm therapy，IPSRT）等能緩解抑郁情緒，但尚需要大量的臨床試驗證明其是否能作為輔助療法治療TRD。

3 物理療法

物理療法主要包括電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranialmagnetic stimulation，rTMS）、深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）、迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）等。

3.1 電休克療法目前ECT已成為TRD急性期和維持期最有效的治療方法，平均有效率為50%～70%，但復(fù)發(fā)率高[11]。ECT治療TRD的作用機制主要是通過5-HT、NE和DA神經(jīng)傳遞，改變受體敏感度；促進下丘腦和垂體激素的釋放，改善HPA軸功能；增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，促進神經(jīng)發(fā)生[12]。

ECT治療TRD會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，最常見的是急性認(rèn)知損傷，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，還會導(dǎo)致患者短期健忘[13]。不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與患者的年齡、刺激強度和電極的位置有關(guān)[14]。但Ghaziuddin等[15]發(fā)現(xiàn)對TRD患者使用連續(xù)和維持性ECT，能有效緩解其抑郁癥狀，不出現(xiàn)認(rèn)知損傷。未來需研究可以有效降低TRD復(fù)發(fā)率的措施，如維持性ECT或聯(lián)合藥物治療。

3.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激TMS是通過線圈產(chǎn)生高磁通量磁場無衰減地穿過顱骨，對神經(jīng)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生刺激作用。rTMS是在單脈沖TMS基礎(chǔ)上發(fā)展而來的重復(fù)性TMS，通過改變刺激頻率而達到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能目的[16]。刺激頻率高于1Hz稱為高頻rTMS，刺激皮層放電；刺激頻率低于1Hz稱為低頻rTMS，抑制皮層放電。rTMS作為一種無痛、無創(chuàng)傷的新興治療和研究技術(shù)，2008年在美國已通過FDA認(rèn)證。2013年美國精神病學(xué)會（American Psychiatric Association，APA）年會提到，TMS有助于TRD急性期癥狀的緩解，效果可持續(xù)長達一年。

Reardon等[17]對143例和134例TRD患者左背外側(cè)額葉皮質(zhì)分別進行rTMS治療和假刺激治療，每周5次，持續(xù)6周，結(jié)果治療組抑郁癥狀明顯改善，效果優(yōu)于對照組。Jhanwar等[18]采用rTMS對TRD患者治療4周，完成研究的19例TRD患者17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-17）評分從（30.80±5.00）分降至（19.00±6.37）分，有效率達90%，只有4例患者有輕微頭痛，無其他不良反應(yīng)。Blumberger等[19]將HAMD-17評分高于21分的74例TRD患者隨機分為雙側(cè)rTMS治療組、單側(cè)rTMS治療組和對照組（對照組接受假rTMS刺激），結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)和單側(cè)rTMS治療組抑郁癥狀明顯緩解，兩組間無明顯差異，治療效果都優(yōu)于對照組。但一項隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，高頻刺激左側(cè)前額葉皮層的抗抑郁效果優(yōu)于雙側(cè)刺激組和對照組[20]。也有研究表明，左側(cè)額葉皮層接受高頻rTMS和右側(cè)額葉皮層接受低頻rTMS，對TRD患者都有治療作用[18]。因此，需要開展更多的臨床試驗進一步研究rTMS治療的刺激腦區(qū)、頻率對療效的影響。

3.3 深部腦刺激DBS是通過植入腦內(nèi)的脈沖發(fā)生器，發(fā)放弱電脈沖，刺激腦內(nèi)控制運動的相關(guān)神經(jīng)核團，抑制引起抑郁樣癥狀的異常腦神經(jīng)信號，從而消除疾病癥狀，這些可能是通過調(diào)節(jié)皮層—紋狀體—丘腦環(huán)路的神經(jīng)傳遞而實現(xiàn)的[21]。2009年在歐洲和美國DBS被批準(zhǔn)用于治療難治性強迫癥。近年來，該技術(shù)也逐漸用于抑郁癥的臨床研究。DBS治療抑郁癥的主要靶點為胼胝體膝下扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）、伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（vental internal capsule/ ventral striatum，VC/VS）、丘腦下腳和外側(cè)韁核等部位[22-24]。當(dāng)所用的刺激參數(shù)均在100Hz以上高頻范圍時，刺激部位不同，TRD的治療效果也有明顯差別。

SCG是目前DBS治療TRD最主要的研究靶標(biāo)，Mayberg等[25]對6例TRD患者進行研究，刺激部位為毗鄰BA25的白質(zhì)纖維束，6個月后，4例患者抑郁癥狀緩解（HAMD-17＜8分）。Lozano等[3]將SCG作為DBS靶標(biāo)治療20例TRD患者，治療1個月后，HAMD-17評分明顯降低，6個月后效果更明顯，7例患者癥狀達到緩解標(biāo)準(zhǔn)。Sartorius等[26]發(fā)現(xiàn)TRD患者的丘腦下腳接受DBS后，HAMD評分明顯下降。同樣，Jimenez等[27]的研究也表明接受DBS治療的TRD患者癥狀減少93%。Malone等[23]將15例TRD患者的VC/VS作為DBS治療靶點，治療后患者繼續(xù)服用抗抑郁藥，其中3例患者在治療1個月時癥狀減輕，3個月時共有8例患者療效顯著，在6～51個月的隨訪過程中，8例患者保持顯著的療效；并且大多數(shù)TRD患者對VC/VS-DBS為靶標(biāo)的治療都有較好的耐受性。外側(cè)韁核作為獎賞中心、大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的控制中樞，可能成為DBS治療TRD的靶標(biāo)。此外，Kennedy等[21]在20例TRD患者的伏隔核進行DBS治療，患者抑郁癥狀明顯改善，1年、2年和3年后的有效率分別為62.5%、46.2%和75%。研究證實，DBS的治療效果可達4年以上，緩解率為35%[21,28]。

雖然DBS技術(shù)治療TRD有較大進展，但這一技術(shù)仍然不夠完善，例如，刺激SCG能取得較好的治療效果，但是如果停止電刺激，抑郁癥狀容易復(fù)發(fā)。且DBS屬于侵入性的腦外科手術(shù)，存在一定的風(fēng)險且易感染，未來需要對此方法進行改良。此外，DBS的成本和治療費用較高也限制了它的應(yīng)用。

3.4 迷走神經(jīng)刺激VNS需要在胸腔植入一個類似起搏器的脈沖發(fā)生器，然后將其連接到一個位于頸部迷走神經(jīng)處的刺激電極。2005年，美國FDA批準(zhǔn)用于治療TRD。VNS通過孤束核興奮包括大腦皮層、雙側(cè)邊緣系統(tǒng)、島葉、杏仁核、丘腦等與情緒調(diào)節(jié)直接相關(guān)的腦區(qū)。并可增加相應(yīng)腦區(qū)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和甘氨酸的分泌，從而起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)而改善抑郁患者情緒的作用[29]。

治療嚴(yán)重的TRD患者，VNS主要作為其他治療方法的輔助方法。研究發(fā)現(xiàn)在原來用藥方案的治療下，VNS輔助治療10周，患者有效率為40%，癥狀緩解率為17%[30]。VNS療法較安全，已用于治療癲癇20年左右。與抗抑郁藥和ECT相比，VNS起效緩慢，因此不適用于治療急性TRD患者。VNS療法存在一些缺點，如電脈沖刺激可能會導(dǎo)致患者聲音嘶啞，以及手術(shù)創(chuàng)傷有感染的可能等。VNS成本和治療費用也較高，限制了它的應(yīng)用。未來研發(fā)非侵入性迷走神經(jīng)刺激技術(shù)可能會使其臨床應(yīng)用更廣泛。

3.5 經(jīng)顱電刺激tDCS是指電流流經(jīng)大腦的刺激靶區(qū)域，使大腦皮層極化，以調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元興奮性，促進神經(jīng)重塑和修復(fù)的功能[31]。meta分析結(jié)果顯示，tDCS能全面而顯著地增加顱內(nèi)動脈的血流速度和血流量，增加腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)釋放和5-HT含量[32]。

Dell'Osso等[33]對23例重度TRD患者進行tDCS治療（2mA，20min，陽極放置于左側(cè)背外側(cè)前額葉，陰極放置于右側(cè)背外側(cè)前額葉），每天2次，共5天，患者均未產(chǎn)生不良反應(yīng)，有效率和緩解率分別為17.4%和13.0%，隨訪一周后有效率和緩解率分別為30.4%和17.4%。而Blumberger等[34]將24例重度TRD患者隨機分為tDCS治療組和對照組（對照組tDCS為刺激30s后切斷電流），兩組治療效果并無差異。此外，因電極放置位置不同，療效也不同。因此，就電極放置位置和治療強度需要擴大樣本量進行驗證。

以上五種物理療法治療TRD的現(xiàn)狀總結(jié)如下，見表1。

隨著物理療法臨床研究的開展，一些重度的TRD患者也逐漸采用這些方法來治療。但ECT治療后易復(fù)發(fā)，持續(xù)性ECT或能起到更好的效果；rTMS安全性高且容易耐受，已被FDA批準(zhǔn)用于抗抑郁藥治療無效的患者，但仍需大樣本的隨機對照臨床試驗進一步證實其不良反應(yīng)及治療效果；DBS和VNS療法都需要手術(shù)，且費用較高，主要用于治療ECT治療無效的TRD患者，開放性的試驗已證實其對TRD的治療效果，仍需大樣本的隨機雙盲試驗進一步驗證和確認(rèn)其目標(biāo)腦區(qū)、刺激參數(shù)及治療效果等。

在TRD治療方法中，心理療法和物理療法可以為TRD治療提供新的方向。未來應(yīng)多開展大樣本隨機對照臨床試驗，明確心理療法和物理療法對TRD的治療作用。

表1 五種治療TRD的物理療法對比

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R749.4

A

2013-09-02）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.016

*北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所

△北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所