左乙拉西坦預(yù)防難治性偏頭痛的療效及安全性

王維 陳興旺 陳春富 張君 郁飛宇 李繼川

左乙拉西坦預(yù)防難治性偏頭痛的療效及安全性

王維*陳興旺*陳春富*張君*郁飛宇*李繼川*

目的 探討左乙拉西坦及與氟桂利嗪聯(lián)合預(yù)防偏頭痛的療效和安全性。方法入選難治性偏頭痛患者120例，隨機分為單藥組給予左乙拉西坦0.25 g每晚1次和聯(lián)合組給予左乙拉西坦0.25 g+鹽酸氟桂利嗪5 mg每晚1次，治療12周。記錄治療前4周（基線）、治療后頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、頭痛程度。計算總有效率。觀察偏頭痛殘疾程度評分及不良事件。結(jié)果與基線相比，治療12周單藥組和聯(lián)合組頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少、頭痛持續(xù)時間顯著縮短、頭痛程度顯著下降（P＜0.001）。與單藥組比較，治療12周聯(lián)合組頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少（P＜0.001），頭痛持續(xù)時間顯著縮短（P＜0.001），頭痛程度顯著下降（P＜0.05）。治療后，單藥組、聯(lián)合組偏頭痛殘疾程度評分顯著下降（P＜0.001），聯(lián)合組低于單藥組（P＜0.05）。聯(lián)合組總有效率（75.4%）高于單藥組（50.0%）（P=0.010）。兩組不良事件較少，患者能耐受。結(jié)論小劑量左乙拉西坦單藥及聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防難治性偏頭痛安全有效，聯(lián)合預(yù)防效果更好。

左乙拉西坦 鹽酸氟桂利嗪 偏頭痛 預(yù)防

盡管偏頭痛的診斷和治療有了很大的進步，然而難治性偏頭痛（refractorymigraine，RM）仍然是偏頭痛領(lǐng)域的一個邊緣問題，RM越來越受到頭痛專家和患者的關(guān)注。RM經(jīng)過至少兩類詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的預(yù)防性治療藥物[1]充分預(yù)防治療后失敗[2]。Krusz[3]率先觀察了左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）對頑固性偏頭痛和其他頭痛綜合征的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)30例曾經(jīng)用過其他抗癲癇藥的患者中14例頭痛發(fā)生頻率下降了50%以上，8例因無效或因為不良反應(yīng)停藥。表明LEV對偏頭痛有較好的療效。氟桂利嗪是經(jīng)典的偏頭痛預(yù)防藥物，常與抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用[4]。目前國內(nèi)外未見有關(guān)LEV與鈣通道阻滯藥聯(lián)合治療RM的文獻。本研究觀察了小劑量LEV單藥及與氟桂利嗪聯(lián)合預(yù)防成人RM的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 對象資料來源于2009年3月至2011年9月期間來山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診就診的436例偏頭痛患者中篩選出RM患者。本試驗方案已通過醫(yī)院倫理委員會論證，所有患者均簽署臨床治療知情同意書。

1.2 納入標準①符合美國頭痛協(xié)會難治性頭痛專家小組提出的RM和難治性慢性偏頭痛(refractory chronicmigraine，RCM)的診斷標準[1]；②根據(jù)視覺線性模擬量表（visual linear analogue scale，VAS）數(shù)字分級法頭痛程度≥4；③頭痛發(fā)作每4周至少2次；④年齡在18～65歲之間；⑤神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性，顱腦CT或CTA、MRI或MRA均正常；⑥漢密頓抑郁量表評分小于8分。

1.3 排除標準①其他類型原發(fā)性頭痛；②治療前4周內(nèi)服用過偏頭痛治療和預(yù)防藥物者；③繼發(fā)性頭痛；④藥物過度使用性頭痛；⑤患遺傳代謝性疾病或有類似疾病家族史者；⑥伴有嚴重心、腎、肝臟等疾病或存在血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、結(jié)締組織疾病等；⑦口服避孕藥、孕婦、哺乳期婦女；⑧軀體化障礙患者或伴有精神障礙者；⑨有其他慢性疾病史或合并有其他慢性?。虎饩芙^入組接受治療和觀察的不合作者。

2 方法

符合標準的RM患者120例，年齡19～65歲，按就診順序編號隨機分到單藥組和聯(lián)合組，每組各60例。對每位受試者進行頭痛社會宣教，受試前4周內(nèi)囑患者記錄頭痛發(fā)作頻次、持續(xù)時間、疼痛程度，作為基線資料。在洗脫期內(nèi)若頭痛發(fā)作難以忍受，給予靜脈滴注天麻素治療。

2.1 藥物治療單藥組給予LEV（比利時產(chǎn)）0.25 g，每晚1次，聯(lián)合組給予LEV 0.25 g+鹽酸氟桂利嗪5mg（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）每晚1次，治療12周。

2.2 頭痛發(fā)作的治療治療期間如果頭痛發(fā)作難以忍受給予口服布洛芬，各組治療期間均停用其他一切藥物。每位患者記錄治療12周內(nèi)頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、頭痛程度、疼痛部位、可能的誘發(fā)因素、緩解方法、不良反應(yīng)情況及服用布洛芬的次數(shù)（每次服0.2 g），每4周隨訪一次。

2.3 觀察指標①頭痛發(fā)作頻率；②頭痛持續(xù)時間；③頭痛程度：采用VAS分級法；④偏頭痛殘疾程度評分（migraine disability assessment，MIDAS）評分。除MIDAS外，其他指標治療前4周（基線）、治療后第4、8、12周末各評定一次。VAS及MIDAS評分采用盲法測定即檢查者不知分組情況。

2.4 療效評定[5]總有效率=(控制、顯效及有效數(shù)之和/觀察例數(shù))×100%。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件。治療方法及不同觀察時點的差別運用重復(fù)設(shè)計資料的方差分析（ANOVA）；如果ANOVA差異顯著，則相同處理不同時點的兩兩比較采用Bonferroni法，相同時點不同治療方法的比較采用LSD檢驗（Fisher’s least significant difference）。年齡、病程、MIDAS評分組間比較采用獨立樣本t檢驗。同組治療前后MIDAS評分比較采用配對比較t檢驗。偏頭痛類型、性別及不良反應(yīng)比較采用卡方檢驗。有效率比較采用等級資料兩獨立樣本秩和檢驗。

3 結(jié)果

3.1 一般資料單藥組有2例患者退出研究，其中失訪1例，中途中止同意1例；聯(lián)合組有3例退出研究，其中失訪1例，中途退出同意1例，因不耐受退出1例。單藥組有58例患者完成試驗，其中男性13例（22.4%），女性45例（77.6%），發(fā)作性和慢性偏頭痛分別為7例和51例，年齡19～65歲（平均41.4±9.1），病程2～20（平均11.9±8.1）年；聯(lián)合組有57例受試者完成試驗，其中男性15例（26.3%），女性42例（73.7%），發(fā)作性和慢性偏頭痛分別為5例和52例，年齡22～65（平均40.8± 11.2）歲，病程2～30（平均12.4±7.9）年。完成試驗的兩組患者在偏頭痛類型、年齡、性別以及治療前病程、頭痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率、頭痛程度、偏頭痛殘疾程度評分、服布洛芬次數(shù)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 頭痛發(fā)作頻率的變化結(jié)果見表1。治療后兩組比較頭痛發(fā)作頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.1，P=0.009）；不同觀察時間頭痛發(fā)作頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=982.6，P＜0.001）；治療方法和治療時間之間存在交互作用（F=17.6，P＜0.001）。

3.3 頭痛持續(xù)時間的變化結(jié)果見表2。藥物治療后兩組比較頭痛持續(xù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F= 22.6，P＜0.001）；不同觀察時間點頭痛持續(xù)時間差異有顯著意義（F=1605.6，P＜0.001）；治療方法和治療時間之間存在交互作用（F=20.0，P＜0.001）。

表1 治療前后頭痛發(fā)作頻率的變化（次/月，±s）

表1 治療前后頭痛發(fā)作頻率的變化（次/月，±s）

1）與治療前相比，P＜0.001；2）與同組治療4周相比，P＜0.001；3）與同組治療8周相比，P＜0.001；4）與同時點單藥組相比，P＜0.001

組別單藥組聯(lián)合組n 58 57治療前10.5±2.7 11.0±1.9治療4周8.5±1.5 7.9±1.11)治療8周6.3±0.91)5.1±1.21)2)4)治療12周4.38±1.31)2)3)3.05±1.61)2)3)4)

表2 治療前后頭痛持續(xù)時間的變化（h/月,±s）

表2 治療前后頭痛持續(xù)時間的變化（h/月,±s）

1）與治療前相比，P＜0.001；2）與同組治療4周相比，P＜0.001；3）與同組治療8周相比，P＜0.001；4）與同時點單藥組相比，P＜0.001

組別單藥組聯(lián)合組n 58 57治療前29.9±3.9 30.3±4.3治療4周24.8±2.41)24.2±2.81)治療8周17.5±1.91)2)14.4±2.51)2)4)治療12周14.2±1.81)2)3)10.9±2.21)2)3)4)

3.4 頭痛程度的變化結(jié)果見表3。單藥組、聯(lián)合組治療后頭痛程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.2，P= 0.042）；不同觀察時間頭痛程度差別有統(tǒng)計學(xué)意義（F=472.1，P＜0.001）；治療方法和治療時間之間存在交互作用（F=6.0，P=0.020）。

3.5 MIDAS值比較單藥組、聯(lián)合組治療前MIDAS評分分別為37.6±11.0、37.9±10.1（t=0.153，P= 0.879），治療后分別為18.3±9.7、14.5±7.7（t=2.324，P=0.021）。治療后單藥組（t=10.022，P＜0.001）、聯(lián)合組（t=13.910，P＜0.001）MIDAS評分顯著下降。

3.6 有效率比較結(jié)果見表4。兩種治療方法比較，有效率差別有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.586，P= 0.010）。

3.7 不良反應(yīng)單藥組9例（15.5%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡4例，乏力3例、頭暈2例；聯(lián)合組16例（28.1%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡、乏力、體重增加4例，嗜睡9例，乏力2例，胸部不適1例。兩組不良事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.663，P=0.103）。

4 討論

一項研究顯示，曾用2～4種藥物治療效果差的慢性每日頭痛，用LEV治療后46.7%的患者頭痛發(fā)作頻率至少減少50%[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，單藥組8周、12周后頭痛發(fā)作次數(shù)分別減少了40.0%和58.1%，與文獻報道接近。幾項LEV用于成人先兆或無先兆偏頭痛的預(yù)防中，44%～70%的患者有效，但每天劑量1 000～2 000mg不等，常見的副作用是無力、嗜睡、眩暈、易激惹[7-9]。而本研究觀察的58例RM患者（包括有先兆和無先兆）LEV的劑量為0.25 g/d，治療12周后總有效率為50%，劑量雖小，同樣收到了較好的效果，推測一方面和進行偏頭痛預(yù)防教育有關(guān)，另一方面不同種族之間可能存在基因異質(zhì)性。Pizza等[9]應(yīng)用LEV預(yù)防老年偏頭痛，發(fā)現(xiàn)患者頭痛發(fā)作次數(shù)明顯降低，并且耐受性良好。Brighina等[2]應(yīng)用LEV治療頻繁發(fā)作的成人偏頭痛，發(fā)現(xiàn)在頭痛發(fā)作頻率方面顯示出較好的療效，且無明顯的副作用。Ann等[10]觀察發(fā)現(xiàn)LEV在減少兒童偏頭痛發(fā)作頻率及降低殘障程度方面有很好的療效，除了輕微的行為改變外，無其他副作用。如果偏頭痛的每月發(fā)作頻率在3個月內(nèi)至少降低50%，則表明偏頭痛預(yù)防治療成功[2,11]。本研究單藥組、聯(lián)合組在治療12周后頭痛發(fā)作次數(shù)分別降低58.1%和71.8%，均大于50%。Alan等[12]應(yīng)用LEV治療RM患者，結(jié)果顯示患者頭痛發(fā)作頻率減少45.2%，中或重度頭痛的天數(shù)減少46.1%。而本研究觀察的58例RM患者，單用LEV治療，12周后患者頭痛發(fā)作次數(shù)減少58.1%、頭痛持續(xù)時間減少52.5%，頭痛程度減少47.3%。以上結(jié)果均顯示LEV單藥預(yù)防RM有較好的療效，且不良反應(yīng)少，因此其可作為預(yù)防偏頭痛的藥物，尤其對于RM患者，在其他預(yù)防藥物治療失敗后，不失為一個好的選擇。

表3 治療前后頭痛程度的變化（±s）

表3 治療前后頭痛程度的變化（±s）

1）與治療前相比，P＜0.001；2）與同組治療4周相比，P＜0.001；3）與同組治療8周相比，P＜0.05,4）與同組治療8周相比，P＜0.001；5）與同時點單藥組相比，P＜0.05；6）與同時點單藥組相比P＜0.001

組別單藥組聯(lián)合組n 58 57治療前7.4±1.6 7.5±1.3治療4周6.1±1.21)5.7±1.11)治療8周4.8±1.01)4.1±1.21)2)6)治療12周3.8±1.01)2)4)3.5±0.71)2)3)5)

表4 兩組臨床有效率比較

本研究所有患者入選標準MIDAS問卷評估均大于11分[1]，即殘疾程度在Ⅲ級以上，治療12周后再次問卷調(diào)查，單藥組評分下降了51.3%，聯(lián)合組下降了61.7%，與頭痛程度、發(fā)作持續(xù)時間及發(fā)作次數(shù)的變化一致。關(guān)于藥物治療前后MIDAS評分的研究，國內(nèi)外少見報道。本研究在問卷調(diào)查時沒有考慮患者受教育水平、性別、職業(yè)及RM和RCM本身對評分結(jié)果的影響。

綜上所述，小劑量LEV單藥及聯(lián)合氟桂利嗪預(yù)防RM均安全有效，兩藥聯(lián)合預(yù)防效果更佳且不增加不良反應(yīng)。本研究樣本少、缺乏雙盲、安慰劑對照、資料來自同一醫(yī)院，可能存在選擇性偏倚。另外，未能如期進行劑量效應(yīng)觀察，遠期療效也需深入研究。

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R747.2

A

2013-08-19）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.010

*山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(濟南 250021)