溶媒法羥乙基化合成甲硝唑的研究

張廣濤 吳均靜

（天津中安藥業(yè)有限公司，中國 天津 300384）

甲硝唑，英文名：Metronidazole，化學(xué)名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，該化學(xué)品為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，有微臭，味苦而略咸，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中極微溶解，熔點(diǎn)為159℃～163℃。甲硝唑具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用，臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，全球臨床需求量較大。

目前我公司甲硝唑的合成路線為：硝基物在甲酸和硫酸溶液中通入環(huán)氧乙烷，進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，生成粗品甲硝唑，反應(yīng)式如下。粗品甲硝唑用純化水精制，結(jié)晶、離心、干燥后的到成品甲硝唑，含量為99.0%-101.0%。

圖1

在公司另一產(chǎn)品塞克硝唑的工藝研究中，我們發(fā)現(xiàn)在羥丙基化反應(yīng)中加入二氯甲烷作為反應(yīng)溶媒，可以有效地提高生成塞克硝唑的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，提高產(chǎn)品收率，降低原料消耗。我們設(shè)想是否氯代烷溶媒對甲硝唑羥乙基化反應(yīng)也有類似的作用，通過對氯代烷溶媒的選擇，并對原料配比和工藝條件的優(yōu)化，以及對殘留溶劑進(jìn)行檢測，得到肯定的結(jié)論，達(dá)到提高產(chǎn)品收率、降低成本的目的。

1 試驗(yàn)方法

1.1 試驗(yàn)材料

溶媒：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷，工業(yè)級(jí)，≥97.0%

硫酸，工業(yè)級(jí)，≥98.0%

環(huán)氧乙烷，工業(yè)級(jí)，≥97.0%

甲酸，工業(yè)級(jí)，≥85.0%

硝基物，工業(yè)級(jí)，≥95.0%

氫氧化鈉溶液，工業(yè)級(jí)，30%

1.2 操作過程

（1）在 500ml燒瓶中加入甲酸，攪拌冷卻下（＜40℃），加入工業(yè)濃硫酸，加完溫度約35℃，加入50g硝基咪唑和溶媒，攪拌升溫至75℃，于回流溫度下（79.5℃～83℃），交替加入環(huán)氧乙烷和硫酸，共計(jì)4次，最后一次環(huán)氧乙烷加完。

（2）最后一次環(huán)氧乙烷加完后，反應(yīng)液降溫，逐漸提高真空度，減壓溶媒內(nèi)溫度至70℃，回收溶媒。

（3）向蒸餾后燒瓶內(nèi)剩余殘液中加入80ml水，降溫至30℃以下，用氫氧化鈉溶液（30%）滴定、調(diào)節(jié) pH=2.5～3.0，約 12ml，靜置后于18℃抽濾，用30ml冷水洗滌、抽干，得一次回收硝基物。

（4）加熱濾液至30℃，用氫氧化鈉溶液（30%）滴定、調(diào)節(jié) pH=10，約80ml，靜置后于23℃抽濾，用20ml冷水洗滌、抽干，得到甲硝唑粗品。

（5）濕粗品用270ml水精制、重結(jié)晶，用20ml冷水洗滌、抽濾，烘干后得到成品甲硝唑，稱重。

2 試驗(yàn)結(jié)果

2.1 不同溶媒的試驗(yàn)結(jié)果

本試驗(yàn)選擇4種市場易采購且價(jià)格相對較低的溶媒，分別為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷。分別選取上述溶媒50ml，按照試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)計(jì)算收率和成本，與原工藝進(jìn)行比較，最終選擇三氯甲烷。結(jié)果見表1。

表1 不同溶媒的試驗(yàn)結(jié)果

2.2 工藝物料配比研究

按照原工藝物料配比，對單個(gè)物料加入量進(jìn)行研究，確定單個(gè)物料最佳投入量，再進(jìn)行正交試驗(yàn)研究，確定工藝最佳物料配比。硝基物為起始物料，以硝基物轉(zhuǎn)化成甲硝唑計(jì)算收率，硝基物投入量固定為50g。由于其他工藝控制參數(shù)已經(jīng)過多次優(yōu)化、驗(yàn)證，本試驗(yàn)不做研究。

2.2.1 單因素試驗(yàn)

（1）溶媒用量的考察

采用三氯甲烷作為反應(yīng)溶媒，硝基物50g，甲酸80ml，環(huán)氧乙烷40ml，硫酸 15ml，三氯甲烷的用量分別為 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，發(fā)現(xiàn)除使用30ml三氯甲烷甲硝唑收率略低外，其他無明顯差異，說明使用反應(yīng)溶媒體積在35-55ml之間，收率無變化，根據(jù)硝基物的溶解速度及原料成本考慮，選擇40ml三氯甲烷作為反應(yīng)溶媒最佳。

（2）環(huán)氧乙烷用量的考察

采用三氯甲烷作為反應(yīng)溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，硫酸15ml，環(huán)氧乙烷用量分別 為 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，結(jié) 果表明環(huán)氧乙烷用量40ml時(shí)甲硝唑收率最高。

（3）甲酸用量的考察

采用三氯甲烷作為反應(yīng)溶媒40ml，硝基物50g，環(huán)氧乙烷40ml，硫酸 15ml，甲酸用量分別為 15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml，結(jié)果表明甲酸用量25ml時(shí)甲硝唑收率最高。

（4）硫酸用量的考察

采用三氯甲烷作為反應(yīng)溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，環(huán)氧乙烷 40ml，硫酸用量分別為 13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml，結(jié)果表明硫酸加入16ml時(shí)甲硝唑收率最高。

2.2.2 正交試驗(yàn)

為了研究物料配比對甲硝唑合成收率的影響，選擇最佳工藝物料配比，按L9（34）正交表進(jìn)行4因素3水平3次重復(fù)試驗(yàn)，并且進(jìn)行方差和顯著性分析，4個(gè)因素分別為：環(huán)氧乙烷、甲酸、硫酸、三氯甲烷，4個(gè)因素的中間水平分別為2.2.1單因素試驗(yàn)收率最高時(shí)物料用量。根據(jù)結(jié)果可以看出各物料對最終收率的影響大小依次為：環(huán)氧乙烷＞甲酸＞硫酸＞三氯甲烷，并確定最佳的工藝物料配比為：硫酸17ml、環(huán)氧乙烷40ml、甲酸25ml、三氯甲烷40ml，收率可達(dá)到79.25%。

2.3 通入環(huán)氧乙烷時(shí)間研究

生產(chǎn)過程中，通入環(huán)氧乙烷的時(shí)間為關(guān)鍵控制點(diǎn)（55分鐘-60分鐘），由于三氯甲烷的溶媒的加入，對環(huán)氧乙烷通入時(shí)間進(jìn)行研究，通入時(shí)間分別為45分鐘、50分鐘55分鐘60分鐘65分鐘，最終甲硝唑收率在50分鐘后，沒有上升的趨勢。

2.4 成品中殘留溶劑的檢測

由于本次新引入的有機(jī)溶劑為三氯甲烷，美國藥典和中國藥典規(guī)定三氯甲烷為第二類溶劑，需要對三氯甲烷殘留量進(jìn)行控制，殘留溶劑殘留量限度要求不大于0.06%，所有只對三氯甲烷殘留量進(jìn)行檢測，檢測方法為毛細(xì)管柱頂空氣相色譜法，檢測結(jié)果小于該儀器檢測限（0.003%），結(jié)果符合要求。

2.5 回收三氯甲烷研究

試驗(yàn)表明三氯甲烷的回收率很高，可大于95%，關(guān)鍵是提高回流冷凝器和蒸餾冷凝器的冷卻效果，如果回流量太大時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低反應(yīng)溫度?；厥杖燃淄橛脷庀嗌V法檢測符合公司原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（≥97.0%）。按回收率推算，其單耗約為0.07～0.1，如使用回收三氯甲烷產(chǎn)品成本降低1.5元/kg。

3 結(jié)果分析與討論

（1）我們選用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和二氯丙烷等氯代烷為反應(yīng)溶媒，進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)合成了甲硝唑，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果（表1）可見：所有加溶媒的試驗(yàn)都比相應(yīng)反應(yīng)溫度下不加溶媒的有更高的收率和較低的主料成本。

（2）加入二氯甲烷、三氯甲烷溶媒后收率較高，兼顧主要原料成本，最終選擇三氯甲烷作為溶媒。

（3）根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，我們選擇了三氯甲烷溶媒法羥乙基化反應(yīng)中硫酸、三氯甲烷、環(huán)氧乙烷和甲酸的用量，并確定了最佳的物料配比。

（4）三氯甲烷可蒸餾回收，檢測合格后，能重復(fù)使用，進(jìn)一步節(jié)約了成本。

（5）試驗(yàn)中考察了通環(huán)氧乙烷時(shí)間對羥乙基化反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)對產(chǎn)品影響較大，最終選擇保持原工藝控制要求：55～60分鐘。

（6）由于粗品甲硝唑精制后，經(jīng)過85℃～100℃干燥后，三氯甲烷易揮發(fā)，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，溶媒法反應(yīng)得到的產(chǎn)品殘留溶媒檢測合格。

［1］邱方利，陳炳賢，馬希升.甲硝唑合成中羥乙基化工藝的改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994(01).

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