丹參酮ⅡA與長(zhǎng)春西汀治療血管性認(rèn)知障礙的療效及安全性比較

李明秋，黃海華，江皋軒，牟 鑫，陳慶宏

隨著腦血管病發(fā)病率的增高，血管性認(rèn)知障礙 (vascular cognitive impairment，VCI)的發(fā)病率也逐年增長(zhǎng)，積極探索切實(shí)有效的治療方案是目前臨床工作的迫切任務(wù)［1］。在目前的治療方案中，用于治療阿爾茨海默病 (AD)的膽堿能藥物是否對(duì)大多數(shù)VCI患者也有效還存在較大爭(zhēng)議［2］，而文獻(xiàn)報(bào)道的其他治療措施均為藥物短期治療方案，鮮見(jiàn)有藥物短期治療與長(zhǎng)期治療相配合的綜合治療方案。研究表明，VCI的發(fā)病機(jī)制主要是腦部微循環(huán)障礙和能量衰竭后所引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞凋亡，最終發(fā)生認(rèn)知障礙和癡呆［3］。而丹參酮和長(zhǎng)春西汀具有良好的擴(kuò)張腦血管、抗氧化、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等生物活性作用［4－5］，其治療VCI偶有報(bào)道，但兩者的療效間有何差異未見(jiàn)報(bào)道。故本研究在選用相同藥物長(zhǎng)期治療的基礎(chǔ)上，分別選用短期治療藥物丹參酮ⅡA和長(zhǎng)春西汀治療VCI，比較二者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)患者診斷均符合加拿大健康和衰老研究組擬定的VCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)影像學(xué)檢查結(jié)果支持VCI診斷; (3)Hachiaski缺血量表(HIS)評(píng)分≥7分;(4)年齡≤80歲，無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變;(5)能配合完成各項(xiàng)量表測(cè)定，具有一定經(jīng)濟(jì)實(shí)力完成藥物治療，并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦出血、腦腫瘤及有嚴(yán)重抑郁、焦慮等精神疾患者;(2)藥物過(guò)敏或不能耐受者;(3)近2個(gè)月內(nèi)使用過(guò)膽堿酯酶抑制劑或擬膽堿類(lèi)藥物者;(4)嚴(yán)重失語(yǔ)、癱瘓等不能配合試驗(yàn)者;(5)未按試驗(yàn)規(guī)定完成全程治療中途脫落者。

1.2 一般資料 采用前瞻性研究方法，收集2008年5月—2013年5月在本院門(mén)診和老年病中心就診的VCI患者216例，采用區(qū)組隨機(jī)化分組方法分為丹參酮組 (106例)和長(zhǎng)春西汀組 (110例)。丹參酮組中，非癡呆性血管認(rèn)知障礙 (VCIND)患者64例，血管性癡呆 (VD)患者42例;長(zhǎng)春西汀組中，VCIND患者66例，VD患者44例。無(wú)論是VCIND還是VD患者，丹參酮組和長(zhǎng)春西汀組的年齡、性別構(gòu)成、病程間均有可比性 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 丹參酮組在治療高血壓、高脂血癥、糖尿病等原發(fā)病的基礎(chǔ)上，口服吡拉西坦 (0.4 g/片)2片/次，3次/d;銀杏葉片 (9.6 mg/片)2片/次，3次/d，連續(xù)服用6個(gè)月，同時(shí)在療程開(kāi)始和第4個(gè)月時(shí)加用丹參酮ⅡA 40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。長(zhǎng)春西汀組在上述治療原發(fā)病、口服吡拉西坦片及銀杏葉片的基礎(chǔ)上，在療程開(kāi)始和第4個(gè)月時(shí)加用長(zhǎng)春西汀注射液40 mg加入5%葡萄糖注射液250 Ml中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。治療期間不服用其他改善認(rèn)知障礙的藥物。

1.3.2 評(píng)估方法 所有患者由專(zhuān)門(mén)的醫(yī)護(hù)人員分別使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (MoCA)、日常生活能力量表 (ADL)、神經(jīng)精神問(wèn)卷 (NPI)在治療前和治療6個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定，所有量表在24 h內(nèi)完成。McCA評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好;ADL評(píng)分越高表示生活能力越差;NPI評(píng)分越高表示精神行為癥狀越重。

1.3.3 不良反應(yīng)檢測(cè) 所有患者在治療前和治療6個(gè)月后進(jìn)行檢查，內(nèi)容包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查，血、尿、便常規(guī)，腎功能，肝功能，心電圖，胸片等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以 (±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者組內(nèi)治療前后觀察指標(biāo)比較 丹參酮組VCIND患者治療后MoCA、ADL、NPI評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);而VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。長(zhǎng)春西汀組無(wú)論是VCIND患者還是 VD患者，治療后 MoCA、ADL、NPI評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表2、表3)。

2.2 兩組患者組間治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組無(wú)論是VCIND患者還是VD患者，MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組VCIND患者M(jìn)oCA、ADL、NPI評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組VD患者ADL評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表2、表3)。

2.3 臨床安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。丹參酮組出現(xiàn)輕度皮疹3例，皮膚搔癢2例，惡心、腹痛2例。長(zhǎng)春西汀組出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、瘙癢3例，顏面潮紅、心動(dòng)過(guò)速2例，肝功能改變 (天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高)1例，上述不良反應(yīng)經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后消失。丹參酮組和長(zhǎng)春西汀組不良反應(yīng)發(fā)生率〔6.6%(7/106)與5.5%(6/110)〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.123，P＞0.05)。此外，所有患者生命體征平穩(wěn)，血、尿常規(guī)及生化檢測(cè)在治療前后均無(wú)明顯變化。

表1 丹參酮組和長(zhǎng)春西汀組VCI患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of VCT patients between Tanshinone group and Vinpocetine group

表2 兩組VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

表2 兩組VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

注:MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表，ADL=日常生活能力量表，NPI=神經(jīng)精神問(wèn)卷

組別 例數(shù) MoCA治療前 治療后 t值 P值A(chǔ)DL治療前 治療后 t值 P值NPI治療前 治療后 t值 P值0.022長(zhǎng)春西汀組 66 22.4±2.3 25.0±2.2 －6.776 0.000 18.6±1.2 16.4±1.2 10.622 0.000 13.9±3.9 10.5±3.5 5.352 0.000 t丹參酮組 64 22.2±2.0 23.0±2.2 －2.193 0.030 18.5±1.1 17.8±1.3 2.876 0.005 13.8±4.7 12.0±4.3 2.317 0.460 5.292 0.831 －6.330 0.168 －2.169 P值值0.646 0.000 0.408 0.000 0.867 0.032

表3 兩組VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

表3 兩組VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分比較 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

組別 例數(shù) MoCA治療前 治療后 t值 P值A(chǔ)DL治療前 治療后 t值 P值NPI治療前 治療后 t值 P值063長(zhǎng)春西汀組 44 13.9±3.4 15.4±3.5 －2.035 0.045 34.4±7.6 27.7±7.8 4.085 0.000 13.8±3.8 9.9±3.4 5.159 0.000 t丹參酮組 42 13.4±3.5 14.6±3.4 －1.534 0.129 34.0±8.3 31.3±8.5 1.458 0.149 13.4±4.6 11.6±4.7 1.885 0.0.611 1.054 0.226 －2.075 0.405 －1.912 P值值0.543 0.295 0.822 0.041 0.686 0.059

3 討論

VCI是近年新出現(xiàn)的一個(gè)概念，是對(duì)血管性癡呆概念的進(jìn)一步修正和擴(kuò)展，是由腦血管病及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的綜合征［7］，目前臨床根據(jù)病程分為VCIND、VD和混合性癡呆［8］。VCI患者的認(rèn)知功能損害是由血管危險(xiǎn)因素、腦血管病、遺傳因素、生物活性物質(zhì)等多方面因素共同作用的結(jié)果［9］，腦部微循環(huán)障礙導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡是其發(fā)生的共同通道［10］，主要病理變化是認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)如額葉、顳葉、杏仁體、丘腦等處明顯的血管性病變、局灶性神經(jīng)元損傷和腦白質(zhì)損傷［11－12］。研究表明，VCI在65歲以上老年人群中的患病率為5%，而其中VCIND占大多數(shù)，并且44%的VCIND患者進(jìn)展為癡呆［13］。因此，對(duì)VCI患者進(jìn)行早期臨床干預(yù)，阻止病情發(fā)展和認(rèn)知功能的損害意義重大。

有研究顯示，以多奈哌齊為代表的膽堿酯酶抑制劑［14－15］和以美金剛為代表的谷氨酸受體拮抗劑治療VCI還有很多問(wèn)題值得商榷，難以用于常規(guī)治療［2］;而治療腦血管病及其危險(xiǎn)因素的血管擴(kuò)張劑、腦細(xì)胞賦活劑、抗氧化劑可以通過(guò)不同作用機(jī)制達(dá)到阻止VCI進(jìn)程作用［16］，尤其是探討藥物短期治療與長(zhǎng)期治療相配合的綜合治療方案對(duì)于VCI的防治起著至關(guān)重要的作用［17］。因此，本研究選用了腦細(xì)胞賦活劑吡拉西坦［18］和抗氧化劑銀杏葉片作為長(zhǎng)期用藥，短期用藥選用血管擴(kuò)張劑丹參酮ⅡA和長(zhǎng)春西汀，并對(duì)其療效進(jìn)行比較。丹參酮ⅡA和長(zhǎng)春西汀與傳統(tǒng)一線改善腦微循環(huán)的藥物相比，丹參酮ⅡA還具有抗氧化、抑制中性粒細(xì)胞激活、改善血管平滑肌功能、降低自由基水平［19－20］、提高細(xì)胞活力、維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)以對(duì)抗谷氨酸聯(lián)合淀粉樣蛋白25－35損傷的作用，保護(hù)PC12細(xì)胞和Meynert核神經(jīng)元［21］。長(zhǎng)春西汀還具有增加腦血氧含量，促進(jìn)血紅蛋白的氧釋放，改善腦組織代謝;增加紅細(xì)胞變形能力，降低血黏度;增加神經(jīng)元樹(shù)突棘的數(shù)目和長(zhǎng)度，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和轉(zhuǎn)化，提高記憶，改善認(rèn)知，延緩癡呆發(fā)展等作用［5］。

本研究結(jié)果顯示，丹參酮組的VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評(píng)分有顯著改善:治療后MoCA評(píng)分增高，ADL評(píng)分及NPI評(píng)分降低，分別提示患者的認(rèn)知功能、日常生活能力、精神行為癥狀改善。但VD患者治療前后各評(píng)分間無(wú)差異，說(shuō)明丹參酮ⅡA治療VCIND患者有較好療效，但治療VD效果較差。長(zhǎng)春西汀組無(wú)論是VCIND患者還是VD患者，治療后MoCA、ADL、NPI評(píng)分均較治療前顯著改善，說(shuō)明長(zhǎng)春西汀治療VCIND和AD均有較好療效。另外，組間比較顯示治療后長(zhǎng)春西汀組VCIND患者的MoCA評(píng)分高于丹參酮組，ADL評(píng)分和NPI評(píng)分低于丹參酮組，說(shuō)明長(zhǎng)春西汀治療者的認(rèn)知功能、日常生活能力和精神行為的改善均優(yōu)于丹參酮治療者;治療后長(zhǎng)春西汀組VD患者ADL評(píng)分低于丹參酮組，也說(shuō)明長(zhǎng)春西汀治療者日常生活能力的改善由于丹參酮治療者。

綜上所述，丹參酮ⅡA和長(zhǎng)春西汀治療VCI均有較好療效，但長(zhǎng)春西汀的效果優(yōu)于丹參酮ⅡA，尤其是對(duì)于AD患者。分析其原因，雖然兩種藥物均能擴(kuò)張腦血管，改善腦循環(huán)，但長(zhǎng)春西汀能增加神經(jīng)元樹(shù)突棘的數(shù)目和長(zhǎng)度，同時(shí)能抑制腦磷酸二酯酶活性，保護(hù)神經(jīng)元［22］，從而減輕癡呆癥狀，延緩癡呆發(fā)展。因此，長(zhǎng)春西汀治療VCI的療效優(yōu)于丹參酮ⅡA，安全可靠，可供臨床制訂VCI治療方案時(shí)參考。

1 駱迪，畢齊.血管性認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展 ［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(12):4003－4006.

2 Kavirajan H，Schneider LS.Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors andmemantine in vascular dementia:ameta－analysisof randomised controlled trials［J］．Lancet Neurol，2007，6(9):782 －792.

3 賈硯秋，呂佩源.血管性認(rèn)知損害的氧化應(yīng)激機(jī)制［J］．國(guó)際腦血管病雜志，2013，21(2):128－131.

4 張萌濤，錢(qián)亦華，唐安琪.丹參酮ⅡA藥理作用的研究進(jìn)展 ［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(17):2661－2664.

5 張?zhí)m華，曹文強(qiáng)，劉賀之.近年來(lái)長(zhǎng)春西汀臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(12):2070－2075.

6 賈建平.臨床癡呆病學(xué) ［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007:202－208.

7 Moorhouse P，Rockwood K.Vascular cognitive impairment:current concepts and clinical developments ［J］．Lancet Neurol，2008，7(3):246－55.

8 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫(xiě)作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南 ［J］．中華神經(jīng)科雜志，2011，44(2):142－147.

9 丁斌蓉，涂秋云，王軼群.血管性認(rèn)知功能障礙生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(3):816－819.

10 Tomimoto H.Vascular cognitive impairment:the relationship between hypertensive smallvesseldisease and cerebralamyloid angiopathy［J］．Brain Nerve，2012，64(12):1377－1386.

11 Gorelick PB，Pantoni L.Advances in vascular cognitive impairment［J］．Stroke，2013，44(2):307 －308.

12 朱海英，肖淑萍，孫紅玉.血管性癡呆患者丁酰膽堿酯酶活性及與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究 ［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(7):2257－2259.

13 徐恩，詹麗璇.重視老年血管性認(rèn)知功能障礙［J］．中華老年心腦血管病雜志，2013，15(7):673－674.

14 梅正福.尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度血管性癡呆的療效觀察 ［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(10):1322－1323.

15 羅海東，羅海龍.腦脈泰膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(4):72.

16 徐新蕾，蔡德亮.氧化應(yīng)激指標(biāo)與血管性癡呆的關(guān)系研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(11):3887.

17 Levine DA，Langa KM.Vascular cognitive impairment:diseasemechanisms and therapeutic implications ［J］．Neurotherapeutics，2011，8(3):361－373.

18 劉際林.吡拉西坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療血管性癡呆的效果觀察［J］．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(4):136.

19 石紅，馮江敏，鄧婧宜.丹參酮ⅡA對(duì)馬兜鈴酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及其可能機(jī)制 ［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(4):1211－1214.

20 葛海柱，程耀南，覃煥藝.丹參酮ⅡA磺酸鈉輔治不穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察 ［J］．疑難病雜志，2010，9(3):201.

21 張萌濤，錢(qián)亦華，楊杰，等.丹參酮ⅡA對(duì)谷氨酸聯(lián)合淀粉樣蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用 ［J］．中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，29(19):2465－2468.

22 Patyar S，Prakash A，ModiM，et al．Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases［J］．Pharmacol Rep，2011，63(3):618－628.