瑞波西汀的非抗抑郁應(yīng)用

喻東山

瑞波西汀是一種選擇性去甲腎上腺素(NE)回收抑制劑，主要用于抗抑郁治療。但除了這一主要效應(yīng)外，瑞波西汀還廣泛應(yīng)用于精神科其他領(lǐng)域，本文擬綜合瑞波西汀在焦慮障礙、精神分裂癥、兒童精神障礙、貪食和肥胖、物質(zhì)依賴及其他疾病中的應(yīng)用。

1 焦慮障礙

從病因上考慮，5-羥色胺(5-HT) 穩(wěn)定心境，降低則心境不穩(wěn)，易感焦慮，服選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs) 有效；去甲腎上腺素(NE) 增加喚醒性，易感焦慮，另一方面，NE 又能激動(dòng)縫際核群5-HT 神經(jīng)元上的α1受體，增加5-HT 能，籍此抗焦慮。瑞波西汀僅增加NE，不指望它象SSRIs 那樣治療焦慮障礙。

1.1 驚恐障礙 Bertani 等(2004) 給68 例驚恐障礙病人分別服用瑞波西汀或帕羅西汀，治療3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀組比帕羅西汀組的驚恐相關(guān)癥狀量表分變化較小，提示瑞波西汀治療驚恐發(fā)作的療效不如帕羅西汀［1］。

SSRI 難治性驚恐障礙。Dennon 等(2002) 給29 例SSRI 難治性驚恐障礙病人改服瑞波西汀2mg/d，10 天內(nèi)漸增至8mg/d，治療6 周發(fā)現(xiàn)，24例完成該研究，驚恐發(fā)作的每天次數(shù)、焦慮、抑郁和功能量表均有顯著改善，5 例因不良反應(yīng)而脫落［2］。

1.2 難治性強(qiáng)迫癥 西酞普蘭聯(lián)合瑞波西汀，既增加5-HT 又增加NE，相當(dāng)于文拉法辛效應(yīng)。已知文拉法辛治療難治性強(qiáng)迫癥的效果與氯丙咪嗪相當(dāng)，均為3/7，比西酞普蘭的1/7 為高。Fontenelle 等(2005) 報(bào)道1 例5-HT 回收抑制劑難治性強(qiáng)迫癥病人，用西酞普蘭聯(lián)合瑞波西汀效果好［3］。

1.3 社交恐怖癥 有報(bào)道1 例25 歲的男性病人患社交恐怖癥、回避性人格障礙和勃起功能障礙，表現(xiàn)抑郁、焦慮和失眠，服文拉法辛緩釋劑75mg/d 治療6 周，部分有效，但增至150mg/d 反而惡化。后改為文拉法辛75mg/d 聯(lián)合瑞波西汀4mg/d，多數(shù)癥狀改善［4］。

服瑞波西汀的正常人能改善社交適應(yīng)。Tse(2003) 讓10 例健康志愿者清洗2 周，然后雙盲交叉服瑞波西汀4mg，2 次/d 和安慰劑各2 周，每交叉期末，與新來的人進(jìn)行社交互動(dòng)，玩混合運(yùn)動(dòng)游戲，朗讀一篇短故事，由公寓同伴評(píng)價(jià)其社交行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服瑞波西汀比服安慰劑時(shí)段有愉快的互動(dòng)和合作，朗讀速度加快［5］。

1.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) Spivak 等(2006)給40 例摩托車意外引起的PTSD 病人隨機(jī)分服瑞波西汀8mg/d 或氟伏沙明150mg/d，治療8 周發(fā)現(xiàn)，2 組均有顯著改善，且無顯著差異，因不良反應(yīng)而脫落的瑞波西汀組為9 例，氟伏沙明組為3例，表明兩藥治療該P(yáng)TSD 療效相近，如果瑞波西汀用量較低和靈活調(diào)節(jié)，可能耐受性更好［6］。

2 精神分裂癥

2.1 抑郁和陰性癥狀 瑞波西汀用于急性期治療能顯著增加前額皮質(zhì)細(xì)胞外的NE 和多巴胺(DA) 濃度［7］，理論上可改善抑郁和陰性癥狀。Raedler 等(2004) 給16 例精神分裂癥病人在服抗精神病藥(典型抗精神病藥4 例，不典型抗精神病藥12 例) 基礎(chǔ)上，合并瑞波西汀4～8mg/d，結(jié)果漢密爾頓抑郁量表(HAMD) 由20 分降至8.1 分(P 均＜0.01)，陽性與陰性癥狀量表(PANSS) 由93 分降至63 分，大體印象量表(CGI) 由5.4 分降至4.1 分，提示聯(lián)合瑞波西汀治療抑郁和陰性癥狀可能有效［8］?？墒?，Schuiz 等(2001) 給30 例服氟哌啶醇5mg/d 的精神分裂癥病人加服瑞波西汀或安慰劑，治療6 周發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀治療陰性癥狀不比安慰劑有效［9］。

2.2 奧氮平引起的體重增加 Poyurovsky 等(2007) 給59 例首發(fā)性精神分裂癥住院病人先服奧氮平10mg/d，然后加服瑞波西汀4mg/d(31 例)或安慰劑(29 例)，治療6 周發(fā)現(xiàn)，每組脫落9 例，瑞波西汀組比安慰劑組顯著降低了體重增加(3.3±2.7 千克：4.9 ±2.5 千克) 和體重增加(定義為比原體重增加7%以上) 率(19%：46%)［10］。

3 兒童精神障礙

3.1 兒童遺尿 兒童遺尿有兩種原因，一是睡得太深，小便脹滿引致，二是骶髓排尿反射亢進(jìn)，稍有尿液即反射性排尿。治療方式有兩種，一是增加中樞NE，激動(dòng)網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的α1受體，使睡眠變淺排尿；二是外周抗膽堿，導(dǎo)致膀胱逼尿肌松弛，括約肌收縮，或者是增加外周NE，激動(dòng)α1受體，收縮膀胱括約肌，減少遺尿。瑞波西汀增加NE，從中樞和外周兩種途徑治療遺尿。

Neveus 等(2006) 搜集了12 例伴嚴(yán)重社交障礙的遺尿兒童，用警醒治療和抗膽堿藥治療無效，睡前服瑞波西汀4～8mg，59% 的兒童不再遺尿［11］。

3.2 注意缺陷多功障礙(ADHD) 利他林通過擬DA 和NE 治療ADHD，瑞波西汀擬NE 能，治療ADHD 可能有效。Ratner 等(2005) 給31 例利他林難治性ADHD 兒童和青少年病人服瑞波西汀4mg/d，治療6 周發(fā)現(xiàn)，ADHD 癥狀顯著減輕［12］。

3.3 多動(dòng)行為障礙 Mozes 等(2005) 給15 例多動(dòng)行為障礙(5～14 歲) 服瑞波西汀4～8mg/d 治療12 周，用縮略Conner 教師評(píng)定量表(10 項(xiàng)) 評(píng)價(jià)ADHD 癥狀，Yudofsky 攻擊量表評(píng)價(jià)攻擊，Plutchik 沖動(dòng)量表評(píng)價(jià)沖動(dòng)，兒童焦慮修訂量表評(píng)價(jià)焦慮，HAMD 評(píng)價(jià)抑郁心境，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多動(dòng)行為障礙癥狀改善［13］。

4 貪食和肥胖

4.1 神經(jīng)性貪食 Passino 等(2004) 給28 例神經(jīng)性貪食病人服瑞波西汀4mg/d，治療3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，60%的病人有效(貪食行為減少50%以上)，HAMD 總分和大體功能總分顯著下降［14］。

4.2 暴食性障礙和肥胖 Silvira 等(2005) 給9例暴食性障礙和肥胖病人服瑞波西汀8mg/d，治療12 周，5 例完成研究，暴食性障礙完全緩解，每周暴食天數(shù)由療前(4.6 ±1.8) 次減至(0.2 ±0.6) 次(P=0.0002)，體重指數(shù)由(36.5 ±4.5) kg·m-2減至(35.1 ±4.5) kg·m-2(P=0.01)，生活質(zhì)量、軀體和心理健康均有改善，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生［15］。

5 物質(zhì)依賴

5.1 苯丙胺依賴 苯丙胺增加多巴胺(DA) 和NE 能，戒斷則DA 和NE 不足，引起抑郁。瑞波西汀增加NE，改善抑郁。國(guó)外報(bào)道1 例45 歲女性，在16～41 歲期間曾濫用苯丙胺及其衍生物，戒斷后5 年來表現(xiàn)難治性反復(fù)發(fā)作性抑郁癥，用最大劑量的SSRIs 和鋰治療無緩解，改服瑞波西汀治療，抑郁完全緩解［16］。

5.2 可卡因依賴 短期服用可卡因增加DA 和NE，長(zhǎng)期服用則耗竭DA 和NE，引起抑郁；瑞波西汀增加NE，改善抑郁。Szerman 等(2005) 給26 例可卡因依賴病人服瑞波西汀8mg/d 治療12 周，20例病人資料完整，其中10 例保持戒斷，10 例有時(shí)消費(fèi)可卡因，某些消費(fèi)可卡因的病人有厭惡效應(yīng)［17］。

6 其他疾病

6.1 人格解體障礙 汪春運(yùn)(2007) 報(bào)道1 例23歲的人格解體障礙男性，感周圍世界與自己阻隔9 年。服文拉法辛(博樂欣) 50mg 早，25mg 中，治療6 周，好轉(zhuǎn)40%；改服瑞波西汀8mg 早，4mg 下午，治療14 周，好轉(zhuǎn)60%～70%。病人說，以前看世界象隔著兩層玻璃，現(xiàn)在象隔著一層玻璃。文拉法辛和瑞波西汀均擬NE 能，治療人格解體障礙均有效。

6.2 發(fā)作性睡病 瑞波西汀激動(dòng)腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)中的α1受體，增加警醒性，有可能改善發(fā)作性睡病。Larrosa 等(2001) 給21 例發(fā)作性睡病病人開放服瑞波西汀10mg/d，前1～9 天為逐漸增量期，治療2 周發(fā)現(xiàn)，白天思睡顯著改善，Epworth思睡量表平均改善48.6%，睡眠潛伏期平均增加54.7%，Ullanlinna 發(fā)作性睡病量表猝倒因子分和快波睡眠顯著減少［18］。

6.3 止痛 瑞波西汀有擬NE 能，NE 能抗感覺傷害，故瑞波西汀有止痛效應(yīng)。Schuler 給24 例健康志愿者交叉服瑞波西汀2mg，1 次/d 或安慰劑，治療5 天后，清洗1 天，再用另一種治療5 天，結(jié)果瑞波西汀的止痛效果比安慰劑好，燒灼感和癢感也比安慰劑為少［19］。

7 NE 能不良反應(yīng)

7.1 中樞

7.1.1 認(rèn)知功能 瑞波西汀阻斷NE 回收，增加NE 能，激動(dòng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的α1受體，增加中樞警醒性，故無鎮(zhèn)靜性，不損害認(rèn)知功能。

7.1.2 焦慮 瑞波西汀增加NE 能，激動(dòng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的α1受體，增加中樞警醒性，當(dāng)過度警醒性時(shí)，引起焦慮和失眠，失眠可致無力和頭暈。

7.1.3 睡眠障礙 瑞波西汀增加NE 能，延長(zhǎng)快波睡眠潛伏期，減少快波睡眠［20］，F(xiàn)erini-Strambi等(2004) 給22 例心境惡劣病人在基線(安慰劑) 、第3 夜(瑞波西汀首次服的急性期效應(yīng)) 、第9 夜(瑞波西汀的中期效應(yīng)) 和第122 夜(瑞波西汀的長(zhǎng)期效應(yīng)) 分別測(cè)定多導(dǎo)儀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀在急性期增加了入睡后的醒來時(shí)間、醒來次數(shù)、慢波睡眠1、2 相百分率，降低了慢波睡眠3、4相百分率，持續(xù)治療后這些效應(yīng)消失，唯快波睡眠潛伏期延長(zhǎng)和快波睡眠減少未消失［21］。

7.1.4 頭痛 NE 激動(dòng)腦血管上的α1受體，收縮血管，引起腦缺氧，導(dǎo)致頭痛(10%)［22］。

7.2 外周

7.2.1 交感神經(jīng)興奮 瑞波西汀阻斷NE 回收，增加NE 能，激動(dòng)交感神經(jīng)，表現(xiàn)為瞳孔增大、惡心(12%) 、心動(dòng)過速、潮熱和出汗(6.6%)，甚至誘發(fā)房性早搏和室性早搏，發(fā)生率分別為6%和13%。

治療前幾周常見有交感神經(jīng)興奮，長(zhǎng)期服用則興奮減輕。心率變異譜性分析發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀4mg/d 在急性期(首次服用) 和中期(服用第7天) 增加交感神經(jīng)張力，長(zhǎng)期治療(服用第120天) 則無顯著改變［21］。

7.2.2 血壓 從理論上講，擬NE 能升高血壓，故瑞波西汀應(yīng)避免與單胺氧化酶抑制劑合用；瑞波西汀聯(lián)合麥角堿衍生物也能升高血壓。但不可思議的是，單用瑞波西汀時(shí)未見高血壓報(bào)告，反見低血壓報(bào)告［23］，故瑞波西汀聯(lián)用降壓藥須謹(jǐn)慎。

7.2.3 排尿遲疑 瑞波西汀擬NE 能，激動(dòng)α1A受體，收縮前列腺平滑肌，增加前列腺對(duì)尿道的壓力，偶爾加重前列腺肥大引起的排尿遲疑或尿潴留，坦索羅辛(tamsulosin，又譯作坦洛新、哈樂) 阻斷α1A受體，松弛前列腺平滑肌，降低前列腺對(duì)尿道的壓力，以治療該排尿遲疑。Kasper 等(2002)使用哈樂0.4mg/d，治療4 例瑞波西汀引起的排尿遲疑，預(yù)防4 例瑞波西汀引起的排尿遲疑，服用20 分鐘內(nèi)即見效，并維持該療效［24］。

7.2.4 性功能 抑制勃起。瑞波西汀擬NE 能，NE 收縮陰莖海綿體中的小梁平滑肌，高于8mg/d時(shí)可抑制陰莖勃起。

促進(jìn)射精。NE 激動(dòng)α1受體，增加精液管和輸精管蠕動(dòng)，促進(jìn)精子泄入尿道球部，引發(fā)射精。1 例44 歲的抑郁癥男性服瑞波西汀，治療第2 周即有陰莖勃起障礙和早泄，治療第8 周后排便和排尿時(shí)泄精和射精，改服舍曲林50mg/d，2 周內(nèi)上述不良反應(yīng)消失［25］。Haberfellner(2002) 自己服瑞波西汀后報(bào)告，瑞波西汀延遲性樂高潮，大便時(shí)射精，兩障礙均伴有疼痛，停藥2 天內(nèi)這些不良反應(yīng)消失［26］。

不影響女性性樂高潮。Clayton 等(2003) 給450 例重性抑郁障礙病人隨機(jī)服瑞波西汀、氟西汀和安慰劑治療8 周，在基線、第4 和第8 周評(píng)定Rush 性問卷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞波西汀對(duì)性功能的總效應(yīng)與安慰劑類似，女病人能達(dá)到性樂高潮的百分率比服氟西汀的高［27］。

7.2.5 體重減輕 Lu 等(2005) 報(bào)道1 例44 歲的高加索女性，服瑞波西汀12mg/d 治療11 個(gè)月，體重指數(shù)由21.4kg.m-2降至16.8kg.m-2。停藥后體重指數(shù)恢復(fù)如常［28］。

7.2.6 中度抗膽堿能效應(yīng) 瑞波西汀通過增強(qiáng)中樞NE 能而抑制膽堿能釋放，故有中度抗毒蕈堿效應(yīng)，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、視力模糊、口干(9.2%) 和便秘。瑞波西汀還抑制尼古丁受體功能［29］，推測(cè)能促進(jìn)吸煙者的煙癮發(fā)作。

8 藥物相互作用

8.1 安全的一面 瑞波西汀是細(xì)胞色素P450 3A4 弱抑制劑［30］，因其血藥濃度極低，故發(fā)生藥物相互作用的幾率極小。Spina 等(2001) 研究了14 例精神分裂癥及分裂-抑郁障礙，1 例服氯氮平250～500mg/d，7 例服利培酮4～6mg/d，病情均穩(wěn)定，加服瑞波西汀8mg/d，治療4 周發(fā)現(xiàn)，氯氮平、去甲氯氮平、利培酮+9-羥利培酮濃度輕微上升，分別為5%，2%和10%。提示瑞波西汀對(duì)氯氮平和利培酮血藥濃度無明顯影響。瑞波西汀也不影響氯羥安定、氟西汀、美沙芬和阿普唑侖的代謝效應(yīng)，奎尼丁也不影響瑞波西汀的清除［31］。

8.2 不安全的一面 ①酮康唑(ketoconazole) 降低瑞波西汀清除，故同服酮康唑時(shí)，瑞波西汀需減量［31］；②瑞波西汀聯(lián)合利尿劑可致低鈣血癥；③廠家推薦瑞波西汀最好不與氟伏沙明、抗真菌藥、吡咯類抗霉菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素)聯(lián)用，與三環(huán)抗抑郁藥、抗心律失常藥及抗腫瘤藥(如環(huán)孢菌素) 聯(lián)用也應(yīng)謹(jǐn)慎。

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