瑞波西汀抗抑郁的藥理作用及臨床應用

1 瑞波西汀簡介

瑞波西汀(reboxetine)為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARI）類新型抗抑郁藥[1][2]，主要用于治療抑郁癥。常用其甲磺酸鹽，化學名為(R*，R*)-(±)，2-［2-（乙氧基苯氧基）苯甲基］嗎啉甲烷磺酸鹽。甲磺酸瑞波西汀片劑于1997年首先在英國上市，是第一個完全意義上的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。甲磺酸瑞波西汀能夠有效治療抑郁，對重性抑郁和難治性抑郁具有良好療效，長期用藥能有效控制抑郁癥的復發(fā)[2]，是一種安全有效、值得推廣的新型抗抑郁藥物[3]。瑞波西汀在焦慮障礙的治療中也有較好的療效[4]。

2 藥理作用

2.1 藥效學

2.1.1 生化致抑郁機制 研究認為，抑郁癥的發(fā)病原因主要是體內中樞的去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）這些特定的神經遞質含量過低及其受體功能下降[5]。研究表明，腦內單胺類神經遞質的功能比較復雜，其中5-HT似乎在控制感覺反應方面起到基本作用；NE主要與失眠、注意力不集中有關；DA則更多控制運行和認知功能，這些神經遞質又有復雜的相互作用，NE、5-HT、DA共同影響人體的焦慮、緊張等心理行為。

2.1.2 抗抑郁機制 瑞波西汀是第一個完全意義上的選擇性NE再攝取抑制劑（NARI），通過抑制神經元突觸前膜NE再攝取來增強中樞神經系統(tǒng)NE功能而發(fā)揮抗抑郁作用，對5-HT沒有影響或影響較小。藥理和生理試驗表明，該藥有較弱的抗膽堿活性，對大腦中的其他受體幾乎沒有親和力；無鎮(zhèn)靜作用，不影響認知功能；與酒精無相互作用，可增加快速眼球運動睡眠潛伏期。NE再攝取抑制與5-HT再攝取抑制的比率由大到小依次為瑞波西汀、丙咪嗪、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭。長期服用瑞波西汀可激動背部縫際核群5-HT神經元上的α1受體，促進5-HT釋放，也抗焦慮性抑郁[8][9]。

2.2 藥動學

2.2.1 藥代動力學 瑞波西汀口服后迅速吸收，2h達峰濃度，進食后服用峰濃度延遲2～3h，生物利用度95%。瑞波西汀與α1酸性糖蛋白結合率大于97%，老人因肺炎等疾病導致血漿α1酸性糖蛋白濃度升高，血液瑞波西汀結合濃度升高，游離濃度下降，故組織中瑞波西汀濃度降低，藥效低，腎清除率低。瑞波西汀主要通過CYP3A4代謝，經腎臟清除的小于10%，故肝、腎功能障礙者增加瑞波西汀血漿濃度，宜減半使用。成人瑞波西汀半衰期為12h，半衰期隨年齡增長而增加，老人半衰期為15～24h，進食后服用可因吸收減慢而延長半衰期。年輕人服用瑞波西汀后有75%經尿清除，老人尚有其他途徑清除。

國外Fleishaker[8]綜述中歸納了健康受試者單次口服瑞波西汀4 mg的人體藥動學參數(shù)，Cmax，Tmax，AUC0～∞，t1/2和CL/F 的范圍分別為：109±34～127±27 ng·ml-1，1.4±1.0～2.4±1.8h，1765±477～2197±811 ng·h·ml-1，12.3±2.1～15.1±2.4h，1.99±0.69～2.48±0.96L·h-1。國內李文標等[9]研究14 名中國漢族健康男性受試者單次口服瑞波西汀4 mg 的主要藥動學參數(shù)如下：Cmax=116.91±25.08ng·ml-1，Tmax=1.57±0.62h，AUC0～∞=2145.37±1087.65ng·h·ml-1，t1/2=12.91±3.32h，CL/F=2.12±0.85L·h-1，與國外文獻報道值相當。Hendershot等[10]進行了亞洲人、黑人和高加索人各12例男性健康志愿者，單次口服瑞波西汀4mg后藥動學的比較研究，認為亞洲人和高加索人在Cmax，Tmax，t1/2和AUC等方面沒有顯著差異。

2.2.2 藥物相互作用 瑞波西汀是細胞色素P4502D6和3A4抑制劑，因其血藥濃度極低，故發(fā)生藥物相互作用的可能性很小。盡管如此，廠家仍推薦最好不與氟伏沙明、抗真菌藥、吡咯類抗霉菌藥、大環(huán)內酯類抗生素如紅霉素聯(lián)用，與三環(huán)抗抑郁藥、抗心律失常藥、抗腫瘤藥如環(huán)孢菌素聯(lián)用時應小心。瑞波西汀聯(lián)用利尿劑可致低鈣血癥。

2.2.3 用法 成人瑞波西汀半衰期約為12h，故推薦用法為4mg，po，bid(早、晚)，2～3周逐漸起效，如僅部分有效，3～4周后增至10mg·d-1，但不超過12mg·d-1。如為肝、腎功能障礙或老人，則劑量減半。

3 臨床應用

3.1 功能性抑郁

3.1.1 難治性抑郁癥 FAVA等給128例成年重度抑郁障礙患者服氟西汀治療6～12周以上，其中服40mg·d-1以上至少3周，無效，不清洗就換成瑞波西汀4mg，每天2次，有可能增至10mg·d-1，共治療8周，治療1周時17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）總分顯著改善（P＜0.01），這種改善持續(xù)到第8周，提示氟西汀足量無效的抑郁癥患者換成瑞波西汀可能有效。蔡經宇對42例難治性抑郁癥患者給予瑞波西汀治療，平均每日劑量（10.00±2.65）mg，療程6周。應用HAMD評定藥物的療效。結果表明瑞波西汀的有效率為73.8%，瑞波西汀的有效劑量范圍分別為每日8～12mg。瑞波西汀治療難治性抑郁癥起效較快。

3.1.2 非典型抑郁癥 非典型抑郁癥有多吃多睡、呆滯癱軟的特征，瑞波西汀增加NE能，抑制食欲，治療多吃；增加喚醒，治療多睡和呆滯癱軟，故瑞波西汀理論上治療非典型抑郁癥可能有效[7]。對43例非典型抑郁癥隨機分配，服氟西汀或瑞波西汀，治療8周發(fā)現(xiàn)，兩藥有效率相似，但瑞波西汀組脫落率較高。

3.1.3 伴焦慮性抑郁 STAHL等[4]綜合了9項試驗，發(fā)現(xiàn)瑞波西汀組比安慰藥組的HAMD激越、焦慮和失眠因子改善率明顯為高，而激越或焦慮不良反應率與安慰藥組相似，惟治療第1周時失眠率比安慰藥明顯為高(P＜0.05)，但后來很少有失眠。李華芳等[6]研究結果顯示治療6周時，瑞波西汀能對抑郁伴隨焦慮癥狀有很好的療效，瑞波西汀對焦慮癥狀的療效并非因為抑郁癥狀的緩解而改善，有研究提示焦慮癥狀可能與NE功能缺陷有關。

3.1.4 伴軀體疼痛的抑郁癥 NE能抑制脊髓的疼痛信號傳入，抑郁癥的NE能不足，疼痛信號傳入增多，表現(xiàn)為軀體疼痛，瑞波西汀增加NE能，既治療抑郁又治療軀體疼痛[7]。KRELL等綜述了瑞波西汀治療伴軀體疼痛抑郁癥的療效，發(fā)現(xiàn)疼痛先緩解，抑郁后緩解，提示瑞波西汀治療抑郁癥的軀體疼痛有效。

3.1.5 季節(jié)性情感障礙 季節(jié)性情感障礙是以每年秋冬抑郁、春夏心境正?；蜉p度躁狂為特征。給16例季節(jié)性情感障礙患者在冬季監(jiān)督服瑞波西汀6周，11例抑郁癥狀完全緩解[7]。

3.1.6 老年抑郁癥 李小蓮等以及劉美蘭等分別進行了臨床試驗，結果表明瑞波西汀適合于老年抑郁癥患者的治療，服用方便、安全，可首選使用。史相國等研究結果顯示甲磺酸瑞波西汀對于首發(fā)老年抑郁癥患者療效較好，不良反應較少，文中還提到瑞波西汀在老年患者中有獨到的優(yōu)勢：本品不損害大腦信息處理功能，對認知反應測驗的作用微弱，對患者的精神運動速度和協(xié)調能力影響較小，較少引起精神運動和認知功能損害。在改善某些社會功能方面優(yōu)于其他抗抑郁藥物，包括對他人的動力（如參與社交、興趣愛好和社會依從）和負性自我感覺（如拒絕敏感、空虛和環(huán)境控制）。

3.1.7 女性抑郁癥 一項雙盲臨床試驗將抑郁癥患者分為4組：女性西酞普蘭組（25例）、女性瑞波西汀組（23例）、男性西酞普蘭組（19例）、男性瑞波西汀組（19例），治療8周發(fā)現(xiàn)，女性的瑞波西汀組比西酞普蘭組的有效率顯著降低，而男性兩組則差異無顯著性，提示絕經前婦女服瑞波西汀的效果不如西酞普蘭。

3.2 器質性抑郁

3.2.1 伴帕金森病的重度抑郁 患者服瑞波西汀治療4個月，HAMD總分由17±2.7分降至5.9±2.4分（P＜0.01），帕金森病評定量表分由(18.0±2.4)分增至（18.0±2.6）分（P＞0.05），無顯著增加，提示伴帕金森病的重度抑郁發(fā)作患者，瑞波西汀是首選治療藥物。

3.2.2 卒中后阻滯性抑郁 一項雙盲、安慰藥對照研究給卒中后阻滯性抑郁患者服瑞波西汀4 mg，bid，治療16周。

3.2.3 伴乳腺癌的重性抑郁 伴乳腺癌的重性抑郁患者服瑞波西汀，治療8周后發(fā)現(xiàn)，17項HAMD總分、癌癥心理適應量表的絕望和焦慮占分顯著改善[7]。

3.2.4 伴人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的重度抑郁 給20例伴HIV感染的重度抑郁患者服瑞波西汀治療12周，75%的患者完成試驗，Montgomery-Asberg抑郁量表總分均下降≥50%，提示瑞波西汀治療伴HIV感染的重性抑郁有效[7]。

3.3 治療精神分裂癥陰性癥狀 瑞波西汀可選擇性地促進大腦前額葉皮層DA的濃度增加，同時選擇性抑制去甲腎上腺素重吸收，而增加腦內NE濃度；氯氮平也可增加前額葉DA的釋放，同時阻斷NE神經元突觸前膜上的α2受體，NE脫抑制釋放，使中樞NE濃度增加，因此兩藥合用能對精神分裂癥陰性癥狀的治療起到協(xié)同作用。李喜潑等進行了瑞波西汀合并氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀的隨機雙盲對照研究，研究顯示瑞波西汀聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥陰性癥狀是安全有效的，但存在樣本量偏小的問題。

3.4 治療疼痛 WO2006/000903公開了（S，S）-或外消旋瑞波西汀治療神經性疼痛、傷害性疼痛、癌癥疼痛、背痛、炎性疼痛、脊骨骼紊亂、內臟痛如心臟和血管疼痛、由胃腸功能紊亂引起的疼痛、用力過度/扭傷引起的疼痛，手術后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛、燒傷、腎絞痛、急性疼痛、中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷、頭疼以及口頜面痛。

3.5 治療熱潮紅 WO2004/016272公開了瑞波西汀可通過減少發(fā)作的次數(shù)和／或嚴重程度而用于治療或預防熱潮紅。瑞波西汀所治療的熱潮紅可由多種原因引起，可用于治療或預防作為絕經后期的癥狀出現(xiàn)的熱潮紅，而且如果熱潮紅有其他起因，瑞波西汀也是有效的。特別是各種醫(yī)學治療可使女性和男性患者的分泌系統(tǒng)失調，從而導致熱潮紅發(fā)作。根據(jù)患者而定，口服瑞波西汀1～20mg，每天兩次進行給藥，還可以每名患者每天2、4、6、8、10或12mg的劑量或其部分進行給藥，可有效治療熱潮紅，其特別可用于治療正在形成或已經患有癌癥從而不應當接受激素替代治療的患者。

4 與其他藥物聯(lián)合應用

4.1 SSRIs 對40例重度抑郁癥患者隨機分組治療10周，聯(lián)合組第1周服用瑞波西汀2mg，bid，聯(lián)合舍曲林50mg，bid，第2周改為瑞波西汀4mg，bid，聯(lián)合舍曲林50mg，qd；文拉法辛緩釋劑組第1周服用75 mg·d-1，第2周增至150mg·d-1，結果發(fā)現(xiàn)兩組抗抑郁效應類似。SSRIs增加5-HT能，瑞波西汀增加NE能，兩藥合起來作用相當于文拉法辛，因此當抑郁癥患者服SSRIs無效時，可加用瑞波西汀[7]。對141例既往SSRIs治療6周部分有效或無效的重度抑郁障礙患者加服瑞波西汀，治療12周時有效率50%，緩解率35%[9]。

4.2 文拉法辛 文拉法辛聯(lián)合瑞波西汀可雙重強化NE能，單純強化5-HT能，治療阻滯性抑郁效果好[7]。給既往單用SSRIs、文拉法辛和米氮平治療無效或部分有效的61例抑郁癥患者加服瑞波西汀，治療6周發(fā)現(xiàn)，有效率達54%，緩解率為46%，無嚴重不良反應[9]。

4.3 米氮平 瑞波西汀阻斷NE回收，增加突觸間隙NE濃度；米氮平為同源性α2受體頡頏劑，引起NE脫抑制性釋放，雙重增加NE能；米氮平又為異源性α2受體頡頏劑，引起5-HT脫抑制性釋放，單純增加5-HT能，兩藥聯(lián)合治療阻滯性抑郁效果好[7]。給既往服米氮平治療6周無效或僅部分有效的14例重度抑郁障礙患者加服瑞波西汀，治療12周發(fā)現(xiàn)，有效率達36%，緩解率為29%[9]。

4.4 多巴胺激動藥 用瑞波西汀聯(lián)合多巴胺（DA）激動藥，既增加NE又增加DA，治療激越性抑郁或阻滯性抑郁有明顯療效。多巴胺激動藥包括安非他酮、利他林、普拉克索和右旋苯丙胺[7]。

5.5 氯氮平 李喜潑等用瑞波西汀合并氯氮平治療精神分裂癥第4、8、12 周末，PANSS總分、陰性因子評分和一般精神病理評分均低于治療前，情感交流障礙、情感遲鈍、情感退縮、被動社交退縮等評分亦低于治療前，且兩者療效均優(yōu)于對照組，提示瑞波西汀合并氯氮平對精神分裂癥的陰性癥狀有較好的療效。瑞波西汀增加NE能，而NE能可引起癲癇發(fā)作，且氯氮平亦有引起癲癇發(fā)作的報道，因此兩藥合用時尤其氯氮平日劑量較高時應引起注意，積極預防癲癇的發(fā)生。

5 不良反應

瑞波西汀能阻斷NE回收，增加NE能。瑞波西汀增加中樞警醒性，不損害認知功能，不損害駕駛和操作機器能力。國內報道的常見不良反應為口干、惡心嘔吐、便秘、頭昏、食欲減退或厭食、失眠、出汗，均為輕、中度；對血液系統(tǒng)，肝、腎功能，心血管系統(tǒng)，生命體征等均無明顯影響。與國外報道的常見不良反應基本一致。