藤黃總酸滴丸成型工藝探討

王園園（亳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 亳州 236800）

曹銀（合肥市第四人民醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230000）

汪盈盈（亳州職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 亳州 236800）

藤黃為藤黃科植物藤黃樹（Garcinia hanbaryi Hook.f.）的樹干被割傷后流出的膠狀樹脂［1］。藤黃性寒，有毒，味酸、辛、澀，有破血散結(jié)、解毒、止血、殺蟲之功效，自古以來就用來治療瘰疬、癰疸、癤腫等頑疾［2］。藤黃總酸是從藤黃中提取的活性成分，主要由藤黃酸、新藤黃酸、異藤黃酸等組成的混合物，其中藤黃酸含量超過50%。郭青龍等［3］研究發(fā)現(xiàn)藤黃總酸對人肝癌、肺腺癌、乳腺癌、胃癌具有顯著的抑制作用。王小潘等［4］通過大鼠在體單向腸灌流試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藤黃酸在大鼠十二指腸吸收效果好，所以藤黃總酸可以制備成口服制劑應(yīng)用。藤黃總酸為難溶性藥物，將其研制成藤黃總酸滴丸新劑型，以期提高藤黃總酸的溶解度和生物利用度，增加藤黃總酸的吸收和降低毒副作用；且滴丸制備工藝簡單，可操作行強(qiáng)。

1 試劑與儀器

PEG4000、PEG6000（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；液體石蠟（上海蘇懿化學(xué)試劑有限公司）；Sartorious電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）；恒溫循環(huán)水設(shè)備（重慶試驗(yàn)設(shè)備廠制造）；智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；游標(biāo)卡尺（蕪湖百憶計(jì)量檢測儀器有限公司）；滴丸機(jī)（自制）；藤黃總酸原料藥（自制，以藤黃酸計(jì)不低于50%）；其他試劑及溶劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)的選擇

為增加藤黃總酸的溶解度和生物利用度應(yīng)選擇水溶性基質(zhì)，聚乙二醇聚合物無生理活性是目前較理想的水溶性基質(zhì)；經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)表明單用PEG4000滴制的滴丸外觀好，但硬度和耐熱性較差；單用PEG6000滴制的滴丸成型性差；兩者合用可改善滴丸的硬度、耐熱性和成型性。所以將兩者按照一定比例混合作為基質(zhì)［5］。

2.2 冷凝劑的選擇

采用聚乙二醇聚合物為基質(zhì)時(shí)常選液體石蠟和二甲基硅油為冷凝劑。經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)滴丸在液體石蠟中移動(dòng)速度適中，在二甲基硅油中移動(dòng)稍慢，但均有良好的成型性，考慮價(jià)格因素，所以選擇液體石蠟為冷凝劑。冷凝液溫度在8～12℃時(shí)滴丸的成型性較好。

2.3 制備工藝優(yōu)化

2.3.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)法［6－7］對影響滴丸成型的主要因素如混合基質(zhì)比、藥物與基質(zhì)比、滴制溫度和滴速進(jìn)行考察，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，按L9（34）正交試驗(yàn)表進(jìn)行試驗(yàn)，因素水平安排見表1。

表1 藤黃總酸滴丸因素水平表

2.3.2 評價(jià)指標(biāo) 以滴丸外觀、丸重差異系數(shù)（%）、溶散時(shí)限（min）為評價(jià)指標(biāo)。

2.3.3 評價(jià)方法 外觀：按10分制對包括滴制成型性、外型、圓整度和硬度在內(nèi)的外觀質(zhì)量評分。丸重差異測定：每批隨機(jī)抽取20丸，分別精密稱重，計(jì)算丸重差異系數(shù)（RSD），符合2010版 《中國藥典》1部附錄ⅠK滴丸劑丸重差異要求；溶散時(shí)限測定：按照2010版 《中國藥典》1部附錄XⅡA崩解時(shí)限測定法進(jìn)行。指標(biāo)評價(jià)時(shí)，外觀分?jǐn)?shù)越大越好；丸重差異和溶散時(shí)限越小越好。由于3個(gè)結(jié)果不能統(tǒng)一，所以采用權(quán)重法計(jì)算綜合指標(biāo)。外觀質(zhì)量評分Y1，將最大值定為100分，其余各項(xiàng)按照公式Y(jié)′1＝100Y1/最大值，評出分?jǐn)?shù)；丸重差異系數(shù)（%）Y2，將最小值定為100分，其余各項(xiàng)按照公式Y(jié)′2＝100＋最小值－Y2評出分?jǐn)?shù)；溶散時(shí)限Y3，將最小值定為100分，其余各項(xiàng)按照公式Y(jié)′3＝100＋最小值－Y3評出分?jǐn)?shù)。根據(jù)3個(gè)指標(biāo)的權(quán)重，將權(quán)重系數(shù)定為40%、30%、30%，得到綜合評分。

2.3.4 滴丸制備方法 取藤黃總酸原料藥5g，過6號(hào)篩，加至一定比例的PEG4000和PEG6000混合熔融基質(zhì)中，混和均勻，在一定溫度下保溫10min，用內(nèi)外徑為2.57/3.66mm的滴管，以一定滴速滴入液體石蠟中，固化成丸，取出后用濾紙去除表面的冷凝劑，收集滴丸成品，檢測外觀、丸重和溶散時(shí)限。成型工藝實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2；方差分析見表3。

表2 藤黃總酸滴丸正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

從方差分析結(jié)果可知：D、A均為為顯著性影響因素，C、B為非顯著性影響因素；影響主次順序?yàn)镈＞A＞C＞B；即滴速為最主要影響因素，其次為混合基質(zhì)比、滴制溫度和藥物與基質(zhì)比，最佳組合為A2B3C2D2；C為非顯著性影響因素，從藥物穩(wěn)定性和節(jié)約能源角度綜合考慮選C1；B為最不顯著影響因素，根據(jù)制劑原則應(yīng)選B1，但在藥物與基質(zhì)比的單因素考察中發(fā)現(xiàn)藥物與基質(zhì)比為1∶5時(shí)滴制效果最好，且當(dāng)?shù)瓮柚泻幜枯^高時(shí)滴丸易出現(xiàn)老化現(xiàn)象，綜合上述原因最終選擇B3。得優(yōu)選工藝為A2B3C1D2，即混合基質(zhì)比PEG4000∶6000為1∶1，藥物與基質(zhì)比為1∶5，藥液溫度為80℃，滴速為（40±2）d/min。

表3 方差分析結(jié)果表

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

為進(jìn)一步考察優(yōu)選工藝的穩(wěn)定性，以優(yōu)選的最佳滴制條件制備3批產(chǎn)品，檢查結(jié)果見表4。按最佳滴制條件制備3批產(chǎn)品，成品收率高，圓整度好，丸重差異和溶散時(shí)間均符合2010年版 《中國藥典》的相關(guān)規(guī)定，說明此滴制工藝條件切實(shí)可行。

表4 連續(xù)3批試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

液滴自滴管口分離時(shí)，液滴各部位受到的作用力只要有重力、空氣阻力、冷卻劑阻力和浮力的綜合作用，在滴制時(shí)，液滴前部較平圓，而尾部帶有分離時(shí)拉絲的痕跡。如有充足的時(shí)間，液滴借助表面張力作用自然收縮成球體。若滴距太小，液滴在空氣中下落時(shí)間不夠，來不及收縮成型，滴丸就會(huì)產(chǎn)生“拖尾”現(xiàn)象。若滴距太大，滴丸自由落體產(chǎn)生的沖擊力大，易跌散，產(chǎn)生細(xì)粒。經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5cm滴距時(shí)滴丸的圓整度較好。

在試驗(yàn)中采用外觀，丸重變異系數(shù)和溶散時(shí)限3個(gè)評價(jià)指標(biāo)綜合評價(jià)，結(jié)果更準(zhǔn)確可靠；按正交試驗(yàn)優(yōu)選的最佳滴制工藝制備的3批滴丸樣品，成品率高，圓整度好，丸重差異和溶散時(shí)限均符合2012版 《中國藥典》中相關(guān)規(guī)定，說明該工藝條件切實(shí)可行。

［1］南京醫(yī)學(xué)院.藥材學(xué) ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1960：1161.

［2］楊企錚，賈淑杰，李德華.中藥藤黃的近代研究 ［J］.中國腫瘤臨床，1994，21（6）：464-466.

［3］郭青龍，尤啟冬，顧紅燕，等.總藤黃酸在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 ［P］.中國專利：CN1706375A，2005-04-27.

［4］王小潘，呂慧霞，Ayman YW，等.藤黃酸大鼠在體腸吸收動(dòng)力學(xué)的研究 ［J］.中國中藥雜志，2012，7（14）：2079-2082.

［5］周文孝.聚乙二醇在劑型優(yōu)化中的應(yīng)用 ［J］.中國藥學(xué)雜志，1995，30（12）：713-715.

［6］侯曉峰，楊興鑫，暢瑞苗等.正交試驗(yàn)法優(yōu)選益心腦滴丸制備工藝 ［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（2）：43-46.

［7］吳人杰，俞忠明，胡 英等.正交試驗(yàn)優(yōu)選松針滴丸制備工藝 ［J］.中國藥房，2011，22（19）：1767-1768.

［編輯］ 一凡