吡格列酮和阿卡波糖對老年2型糖尿病合并高血壓患者的療效比較

何曉樂，劉 軍，張航向，王曉明

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吡格列酮和阿卡波糖對老年2型糖尿病合并高血壓患者的療效比較

何曉樂，劉 軍，張航向，王曉明*

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科，西安 710032）

觀察吡格列酮和阿卡波糖兩種經(jīng)典降糖藥物對2型糖尿病合并高血壓患者的療效比較。選擇2011年5月至2013年5月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院住院的糖尿病伴高血壓患者150例，其中男82例，女68例，年齡61～89歲。將入選者隨機(jī)分為兩組（每組75例），分別接受吡格列酮和阿卡波糖治療。觀察治療前和治療后12周的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、脂聯(lián)素（APN）、胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）、尿白蛋白排泄率（AER）、左心室肥厚（LVH）、血清中內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）相關(guān)因子CD34及血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）的變化。吡格列酮組患者在治療12周后 SBP/DBP均降至140/90mmHg以下，與阿卡波糖組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療12周后，吡格列酮組APN含量較阿卡波糖組升高（＜0.05），HbA1c水平較阿卡波糖組降低（＜0.05），TNF-α和HOMA-IR較阿卡波糖組降低（＜0.05）。吡格列酮組血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）較阿卡波糖組降低（＜0.05），AER和LVH也較阿卡波糖組降低（＜0.05），CD34及VEGFR-2水平較阿卡波糖組明顯升高（＜0.01）、NO和NOS的含量較阿卡波糖組明顯升高（＜0.01）。與阿卡波糖治療相比較，采用吡格列酮治療2型糖尿病合并高血壓患者，可降低HbA1c水平，升高血清APN濃度，減少對腎功能的損害；降低LVH，保護(hù)心臟的效應(yīng)顯著；同時(shí)降低血清CD34及VEGFR-2水平，使EPC耗損減少；提高血清NO和NOS的含量，具有保護(hù)血管、延緩血管硬化進(jìn)程的功能。

糖尿病，2型；高血壓；降血糖藥；阿卡波糖；吡格列酮

隨著人們生活水平的提高，2型糖尿?。═2DM）合并高血壓發(fā)病率逐年上升[1]。流行病學(xué)研究表明，糖代謝障礙和高血壓往往共同發(fā)生，高血壓的發(fā)病率在糖尿病人群中顯著增高，35%～49%的糖尿病患者伴有高血壓，在＞70歲的老年人群中的發(fā)病率可高達(dá)63.5%[2]，當(dāng)糖尿病合并廣泛腎損害時(shí)，心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高，造成患者腎功能不全，引發(fā)蛋白尿和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）等問題。糖尿病合并高血壓患者往往伴隨胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)生，而脂聯(lián)素（adiponectin，APN）和血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與IR的發(fā)生關(guān)系密切[3]。吡格列酮（鹽酸吡格列酮）是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，其作用機(jī)制是高選擇性地激動(dòng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）吡格列酮廣泛應(yīng)用于除心功能紐約心臟聯(lián)合會（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ級和Ⅳ級患者以外的T2DM患者，具有抗脂解、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，增加肌肉對葡萄糖的攝取及減少肝糖產(chǎn)生的作用，并且能夠避免傳統(tǒng)治療方案可能造成的低血糖和體質(zhì)量增加。國外的研究表明，噻唑烷二酮類藥物也具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低患者動(dòng)脈血壓的作用[4]。臨床試驗(yàn)PROactive研究進(jìn)一步表明，吡格列酮可降低T2DM合并高血壓患者非致死性心肌梗死以及腦卒中的發(fā)生[5]。本研究目的是評估吡格列酮和阿卡波糖對糖尿病合并高血壓患者收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、APN、TNF-α、胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型（Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance，HOMA-IR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）、白蛋白排泄率（albumin excretion rate，AER）、LVH的效應(yīng)和探討血清內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPC），一氧化氮（nitric oxide，NO）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）含量的變化比較，旨在為此類患者的臨床藥物治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

根據(jù)世界衛(wèi)生組織糖尿病和高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇2011年5月至2013年5月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)科病房住院的糖尿病伴高血壓患者150例，其中男82例，女68例，年齡61～89歲。研究人員使用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字序列將合格患者隨機(jī)分為兩組，分別接受吡格列酮與阿卡波糖治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病診斷符合《中國糖尿病防治指南（2005版）標(biāo)準(zhǔn)》；（2）高血壓診斷符合《2005年高血壓防治指南標(biāo)準(zhǔn)》（血壓140/90mmHg，1mmHg=0.133kPa）；（3）常規(guī)尿分析蛋白檢測陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、近期有嚴(yán)重感染性疾病、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、創(chuàng)傷或手術(shù)患者、尿路感染、酮癥酸中毒、不穩(wěn)定型心絞痛、以及Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、高血鉀及血糖控制不穩(wěn)定者，兩組基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。所有試驗(yàn)參與者均簽署知情同意書，治療前及治療過程中不使用其他降壓及降糖藥物。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)臨床資料 糖尿病定義為空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L?；颊咴诮?～10h后，次日晨抽取2ml的空腹肘靜脈血，收集血清，檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、SCr。再取2ml，采用離子交換高效液相法測定HbA1c。

1.2.2 血糖、血壓等指標(biāo)測定 吡格列酮15mg，1次/d，早餐前服用；阿卡波糖50mg，3次/d，餐前服用。兩組治療前及治療12周后，采用陽離子交換色譜法測定HbA1c水平，APN和TNF-α測定采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法（上海藍(lán)基生物有限公司）。采用穩(wěn)態(tài)模型方法評估患者HOMA-IR。HOMA-IR＝（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5。治療前后3d每天使用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)對其同一胳膊部位測量3次血壓，測量的時(shí)間間隔為2min，實(shí)際的血壓值為3次測量的平均值，再計(jì)算3d平均值。

1.2.3 腎功能、心功能指標(biāo)測定 采用放射免疫法評估AER，每個(gè)記錄值都是1周內(nèi)3份不同24h尿樣標(biāo)本的均數(shù)。BUN、SCr用全自動(dòng)生化分析儀（Sigma公司）檢測，采用超聲心動(dòng)圖對左心室舒張末期和收縮末期時(shí)進(jìn)行測量，依據(jù)De-vereux and Reicheck公式來計(jì)算LVH。

1.2.4 血清EPC指標(biāo)測定 采集患者2ml清晨空腹外周靜脈血，肝素鈉抗凝后送檢，通過流式細(xì)胞儀檢測外周血CD34及血管內(nèi)皮生長因子受體2（vasular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）雙陽性的EPC（CD34＋/VEGFR-2＋EPC）數(shù)值。

1.2.5 血清NO、NOS指標(biāo)測定 經(jīng)患者肘動(dòng)脈采血3ml，離心取血清。使用南京建成公司的試劑盒，用硝酸還原酶法測定NO和NOS含量，按說明操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用方差分析，不服從正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)，＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 吡格列酮組與阿卡波糖組基線資料比較

兩組年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c、SBP和DBP等數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 治療前及治療12周后，兩組HbA1c、SBP、DBP、APN、TNF-α及HOMA-IR比較

治療12周后，與阿卡波糖組相比，吡格列酮組HbA1c降低（＜0.05）、HOMA-IR降低（＜0.05）、SBP降低（＜0.05）、DBP降低（＜0.05）、APN含量升高（＜0.05）、TNF-α含量降低（＜0.05）。且各組治療后與治療前HbA1c、SBP、DBP、APN、TNF-α及HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表2）。

2.3 治療前及治療12周后，兩組BUN、SCr、AER和LVH比較

與阿卡波糖組比較，吡格列酮組BUN、SCr較阿卡波糖組降低（＜0.05），AER和LVH降低（＜0.05）。且各組治療后與治療前BUN、SCr、AER和LVH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表3）。

2.4 治療前及治療12周后，兩組外周血CD34及血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）EPC水平比較

治療12周后吡格列酮組外周血CD34及VEGFR-2 EPC水平較阿卡波糖組明顯升高[（1.01±0.03）（0.07±0.01）；＜0.01]，且各組治療后與治療前CD34+/VEGFR-2+EPC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（1.01±0.03）（0.06±0.02），（0.07±0.01）（0.06±0.03）；＜0.01]。

2.5 治療前及治療12周后，兩組血清NO和NOS含量比較

吡格列酮組血清NO和NOS的含量較阿卡波糖組明顯升高（＜0.01）。且各組治療后與治療前NO和NOS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01；表4）。

3 討 論

T2DM合并高血壓病例在臨床較為常見，兩者的同時(shí)存在使疾病的危險(xiǎn)等級顯著提高。吡格列酮是目前國際上先進(jìn)的噻唑烷二酮類藥物，通過激動(dòng)PPARγ進(jìn)而促進(jìn)各組織的PPARγ mRNA表達(dá)。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)均證明，PPARγ受體具有降低血壓的功能，尤其是在伴有IR的高血壓患者中降壓作用較明顯[6]。方中良等[7]的薈萃（meta）分析結(jié)果顯示，噻唑烷二酮類藥物羅格列酮在T2DM伴高血壓患者的治療中降壓效果顯著，有利于患者血壓的達(dá)標(biāo)。在本研究中，吡格列酮治療組在降壓效果、血清學(xué)指標(biāo)、心腎功能等各方面作用效果均優(yōu)于阿卡波糖組。

表1 兩組患者的基線資料比較

BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2-hour postprandial blood glucose; HbA1c: glycated hemoglobin A1c; HOMA-IR: Insulin Homeostasis Assessment Index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; APN: adiponectin; TNF-α: tumor necrosis factor-α; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; AER: albumin excretion rate; LVH: left ventricular hypertrophy; CD3: cluster diffeventiation 3; VEGFR-2: vascular endothelial growth factor receptor-2; EPC: endothelial progenitor cells; NO: nitric oxide; NOS: nitric oxide synthase. 1mmHg=0.133kPa

表2兩組治療前后HbA1c、HOMA-IR、SBP、DBP、APN及TNF-α比較

Table 2 Comparison of HbA1c, HOMA-IR, SBP, DBP, APN and TNF-α between two groups (n＝75, )

HbA1c: glycated hemoglobin A1c; HOMA-IR: insulin homeostasis assessment index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; APN: adiponectin; TNF-α: tumor necrosis factor-α. 1mmHg=0.133kPa. Compared with before treatment of each group,*＜0.05; compared with after treatment of acarbose group,#＜0.05

表3 兩組BUN、SCr、AER和LVH比較

BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; AER: albumin excretion rate; LVH: left ventricular hypertrophy. Compared with before treatment of each group,*＜0.05; compared with after treatment of acarbose group,#＜0.05

表4 兩組血清NO和NOS含量比較

NO: nitric oxide; NOS: nitric oxide synthetase. Compared with before treatment of each group,**＜0.01; compared with after treatment of acarbose group,##＜0.01.

吡格列酮對降低SBP、DBP具有較好的效果，其因素可能如下：（1）通過抑制血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的縮血管功能發(fā)揮降壓作用；（2）可能通過提高NOS活性，促進(jìn)NO合成進(jìn)而使血管舒張，達(dá)到降低血壓的效果。在降低患者HbA1c水平方面，吡格列酮通過激活PPARγ，影響細(xì)胞內(nèi)蛋白控制基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)某些基因開啟或者關(guān)閉，同時(shí)通過調(diào)節(jié)胰島素敏感基因的表達(dá)和控制葡萄糖和脂肪的代謝達(dá)到更好的效果。APN水平的變化在T2DM合并高血壓患者中可能起著重要的作用[8]。APN是由脂肪細(xì)胞表達(dá)的一種具有特異性生物活性的血漿蛋白，在體內(nèi)主要發(fā)揮改善IR、提高細(xì)胞對胰島素的敏感性和抑制炎癥等作用，APN水平降低時(shí)易導(dǎo)致IR發(fā)生[9]。已有研究報(bào)道，從細(xì)胞和分子水平證實(shí)了APN水平降低是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。TNF-α是一種重要的炎性遞質(zhì)，與IR關(guān)系密切，通過干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致IR發(fā)生，其主要作用途徑如下：（1）通過c-Jun氨基端激酶及IKKβ/核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）分子的活性下降；（2）直接作用于APN，下調(diào)APN水平[11]。但血糖變化與各個(gè)炎癥因子指標(biāo)之間的相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究。

長期高血壓可使患者心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高，可造成患者腎功能不全，引發(fā)蛋白尿[12]。本研究顯示，兩組患者治療后BUN和SCr均較治療前明顯降低（＜0.05），具有減輕腎臟功能損傷的效應(yīng)，且吡格列酮組的AER下降率高于阿卡波糖組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。分析其原因可能為：吡格列酮可改善患者的高胰島素血癥和改善IR，提高血糖代謝水平。AngⅡ可通過刺激超氧化物形成和增加致炎因子釋放等機(jī)制對腎臟產(chǎn)生損害作用，吡格列酮可抑制AngⅡ的水平[13]，對于高血壓腎損害患者具有獨(dú)立于降壓作用以外的抗炎、保護(hù)腎臟及降低BUN，SCr、AER的作用，且效果優(yōu)于阿卡波糖組。

本試驗(yàn)中超聲心動(dòng)圖檢測結(jié)果表明，糖尿病患者患有LVH的比例較高（吡格列酮組為45.2%，阿卡波糖組為46.1%），證實(shí)糖尿病的出現(xiàn)會加速高血壓患者心臟損傷的進(jìn)程。在12周的治療后，吡格列酮組該比例降到35.2%，阿卡波糖組降到43.5%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。研究證明，在糖尿病誘導(dǎo)的心臟功能損傷方面，吡格列酮亦有較好的改善作用[14]，原因可能如下：（1）吡格列酮具有抗內(nèi)皮素-1、AngⅡ、去甲腎上腺素等誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的作用；（2）吡格列酮通過PPARγ在血管、糖脂代謝、心肌組織中的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮保護(hù)心臟的功能[15]。

EPC在機(jī)體中具有重要作用，表達(dá)多種內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志物，如CD34、VEGFR-2，可分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，替代或促進(jìn)受損內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，EPC數(shù)量的下降會促進(jìn)各種心血管并發(fā)癥的發(fā)生[16]。Esteghamati等[17]于1997年首次從人外周血中分離純化EPC。Schmidt-Lucke等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高糖條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)能力明顯下降，EPC水平與HbA1c呈負(fù)相關(guān)。本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡格列酮組外周血CD34+/VEGFR-2+水平較阿卡波糖組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），說明吡格列酮組對患者進(jìn)行有效治療后，可提高其外周血EPC水平，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)能力，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。

體外研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類藥物通過活化的酪氨酸激酶將信息下傳，激活PI3K，進(jìn)一步使其下游的磷酸化蛋白激酶B抗體（protein kinase B，PKB）磷酸化，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），促進(jìn)NO的釋放而使血管舒張[19]。Polikandriotis等[20]認(rèn)為，噻唑烷二酮類藥物通過eNOS磷酸化和eNOS與熱休克蛋白90的相互作用對心血管發(fā)揮重要保護(hù)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮組可促進(jìn)血清中NO和NOS含量的升高，分析其原因可能和吡格列酮上調(diào)PPARγ表達(dá)，恢復(fù)PI3K/Akt/eNOS介導(dǎo)的信號通路，同時(shí)使eNOS基因mRNA的轉(zhuǎn)錄水平增加相關(guān)，以達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮、改善血管內(nèi)皮功能紊亂的效果。

綜上所述，對T2DM合并高血壓患者治療中，和阿卡波糖組比較，吡格列酮組具有明顯降低血壓的作用，在降低HbA1c水平、上調(diào)APN、降低TNF-α、增強(qiáng)胰島素的敏感性、降低IR的發(fā)生方面效果更好。吡格列酮組對腎臟功能的保護(hù)作用顯著，可抑制AngⅡ介導(dǎo)的超氧化物形成和致炎因子釋放，降低BUN、SCr、AER的代謝，同時(shí)可以改善心室功能，減輕心臟的損傷。吡格列酮顯著提高外周血EPC數(shù)量，促進(jìn)血清中NO和NOS的濃度增加，比阿卡波糖更能對心腦血管的功能發(fā)揮重要影響。但是其具體作用機(jī)制是否還有其他信號通路和細(xì)胞因子參與，有待于更深入的研究。

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（編輯: 李菁竹）

Efficiency of pioglitazone and acarbose in type 2 diabetic patients with coexisting hypertension

HE Xiao-Le, LIU Jun, ZHANG Hang-Xiang, WANG Xiao-Ming*

(Department of Geriatrics, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

To determine the hypoglycemic effect of pioglitazone and acarbose on the patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and hypertension.A total of 150 diabetic patients (82 males and 68 females, age ranging from 61 to 89 years) with coexisting hypertension admitted in Xijing Hospital from May 2011 to May 2013 were enrolled in this study. They were randomly divided into 2 matched groups (＝75 for each group), and treated by pioglitazone and acarbose respectively. Before and at 12 weeks after treatment, their systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), glycosylated hemoglobin (HbA1c), tumor necrosis factor-α (TNF-α), adiponectin (APN), Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR), albumin excretion rate (AER), left ventricular hypertrophy(LVH), peripheral blood CD34 and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) levels, CD34+/VEGFR-2+endothelial progenitor cells (EPC), nitric oxide (NO) and nitric oxide synthase (NOS) were determined or calculated, and compared between the 2 groups.After 12 weeks treatment of pioglitazone, the patients had their blood pressure lower than 140/90mmHg, significantly different from the acarbose group (＜0.05). The pioglitazone group had significantly higher APN levels, and obviously lower HbA1c, TNF-α and HOMA-IR when compared with the acarbose group (＜0.05). Compared with acarbose treatment, pioglitazone treatment resulted in markedly reduced BUN, SCr, AER and LVH (all＜0.05), but remarkably increased CD34 and VEGFR-2 levels, and NO and NOS levels (all＜0.01).Pioglitazone treatment results in decreased HbA1c and increased APN to reduce renal damage; induces to lower LVH to protect heart function; decreases serum levels of CD34 and VEGFR-2 to protect EPC; and improves the contents of NO and NOS to exert a protective role in the hardening process of arteries.

diabetes mellitus, type 2; hypertension; hypoglycemic agents; acarbose; pioglitazone

(81370927)(2013JM4009).

R587.1; R544.1

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000207

2014?08?01;

2014?10?17

國家自然科學(xué)基金（81370927）; 陜西省自然科學(xué)基金（2013JM4009）

王曉明, E-mail: xmwang@fmmu.edu.cn