T1期陰莖鱗狀細(xì)胞癌競(jìng)爭(zhēng)生存分析

顧偉杰朱 耀姚旭東張世林戴 波張海梁施國(guó)海葉定偉*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科（上海 200032）; 2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系

·論 著·

T1期陰莖鱗狀細(xì)胞癌競(jìng)爭(zhēng)生存分析

顧偉杰1,2朱 耀1,2姚旭東1,2張世林1,2戴 波1,2張海梁1,2施國(guó)海1,2葉定偉1,2*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科（上海 200032）; 2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系

目的比較T1G1-3，cN0陰莖鱗狀細(xì)胞癌（SCCP）患者腫瘤特異性死亡率（CSM）和其他原因?qū)е碌乃劳雎剩∣CM）。方法 2004年至2009年SEER數(shù)據(jù)庫診斷為SCCP分期為T1G1-3，cN0患者641例。采用Fine和Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)不同腫瘤分級(jí)的CSM，使用Gray檢驗(yàn)比較各組的CSM，再利用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探索影響CSM的因素。結(jié)果原發(fā)腫瘤切除術(shù)（PTE）后5年，發(fā)生CSM和OCM分別為12.38%和30.60%。根據(jù)腫瘤分級(jí)（G1、G2、G3）分為三組，各組術(shù)后5年CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后5年OCM分別為29.52%、28.45%和37.69%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腫瘤分級(jí)為G3的患者相比于G1的患者有2.45倍風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生CSM（95%CI 1.09-5.62，P＜0.05）。然而未發(fā)現(xiàn)G2期患者相比G1期患者發(fā)生CSM的風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)論 T1G3和T1G2患者術(shù)后5年出現(xiàn)CSM概率較高，適合進(jìn)行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（ILND）；而T1G1術(shù)后5年發(fā)生CSM較低，積極隨訪監(jiān)測(cè)是較好的選擇。

陰莖腫瘤; 腫瘤, 鱗狀細(xì)胞; 競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn); SEER規(guī)劃

陰莖癌是一種少見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其中鱗狀細(xì)胞癌（SCCP）占95%[1]。陰莖鱗狀細(xì)胞癌易于通過淋巴道轉(zhuǎn)移，有微小轉(zhuǎn)移灶的患者在淋巴結(jié)清掃手術(shù)后能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期無瘤生存。但由于對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測(cè)的不準(zhǔn)確及淋巴結(jié)清掃手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，局部淋巴結(jié)的積極治療仍然存在爭(zhēng)議。據(jù)估計(jì)只有39.1%～49%的陰莖癌患者進(jìn)行了腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（ILND）。這可能導(dǎo)致過低估計(jì)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)未行ILND陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者（T1G1-3）的腫瘤特異性死亡率（CSM）進(jìn)行分析，探討對(duì)這類患者是否有必要進(jìn)行積極的局部淋巴結(jié)治療。

對(duì)象與方法

本研究收集了美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫2004年至2009年臨床分期分級(jí)為T1G1、T1G2、T1G3且原發(fā)腫瘤切除術(shù)（PTE）后診斷為SCCP的患者614例?；颊叩幕€情況如表1所示：中位年齡為68.5（25～102）歲，白種人居多（81.9%）。原發(fā)灶分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2002年UICC的TNM分期系統(tǒng)，入選患者均為T1期；組織學(xué)分級(jí)則根據(jù)Broders系統(tǒng)劃分，其中G1、G2、G3的患者分別為 245例、273例和 96例。中位隨訪時(shí)間21.0（0.1～71）月。

表1 T1G1-3，c?N0陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者基線特征

由于研究對(duì)象除了出現(xiàn)我們感興趣結(jié)局腫瘤特異性死亡（CSM）外，也有其他意外結(jié)局（OCM），如心臟疾病、腦血管病、阻塞性肺病等。意外結(jié)局的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致感興趣的事件不能發(fā)生，即出現(xiàn)了競(jìng)爭(zhēng)。學(xué)界認(rèn)為，將競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)按刪失處理，將導(dǎo)致生存函數(shù)的錯(cuò)估，故應(yīng)該使用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型[2]。

Fine等[3]提出了一種邊際分布的半?yún)?shù)比例風(fēng)險(xiǎn)模型，這個(gè)模型主要優(yōu)點(diǎn)在于：可以直接估計(jì)協(xié)變量對(duì)邊際概率模型的影響。它是用部分似然函數(shù)和加權(quán)技術(shù)得到估計(jì)值，然后再利用邊際風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)出個(gè)體的累積風(fēng)險(xiǎn)及其置信區(qū)間[4]。主要模型如下：

Fr(t, Z) 表示協(xié)變量Z在時(shí)間t上r終點(diǎn)事件累積風(fēng)險(xiǎn)，λr0(S)為時(shí)間s上r終點(diǎn)事件的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)，β是協(xié)變量系數(shù)向量。

本研究主要分析陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者的CSM，死于其他原因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)事件，未發(fā)生死亡事件標(biāo)記為截尾數(shù)據(jù)。采用Fine和Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)不同腫瘤分級(jí)的CSM，使用Gray檢驗(yàn)比較各組的CSM，再利用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探索影響CSM的因素[3]。所有統(tǒng)計(jì)分析均用R3.0.0軟件實(shí)現(xiàn)[5]。

結(jié) 果

本組患者48例死于陰莖癌，113例患者發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)事件，453例為截尾數(shù)據(jù)。原發(fā)腫瘤切除術(shù)（PTE）后5年，發(fā)生CSM和OCM分為別12.38%和30.60%。根據(jù)腫瘤分級(jí)（G1、G2、G3）分為3組，計(jì)算累計(jì)發(fā)生率，分別繪制出各組事件累積發(fā)生（CIF）曲線。結(jié)果顯示術(shù)后5年CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%，經(jīng)Gray檢驗(yàn)，各組CSM之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后5年OCM分別為29.52%、28.45%和37.69%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2，圖1～3。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探索影響CSM的因素，將腫瘤分級(jí)、年齡和人種作為自變量納入模型，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分級(jí)為G3的患者發(fā)生CSM的風(fēng)險(xiǎn)是G1的患者的2.45倍（95%CI 1.09-5.62，P＜0.05）。然而單因素和多因素分析均未發(fā)現(xiàn)分級(jí)為G2的患者發(fā)生CSM的風(fēng)險(xiǎn)比G1的患者更高。此外，年齡和人種也不是影響CSM的獨(dú)立因素，見表3。

表2 不同腫瘤分級(jí)患者PTE術(shù)后CSM和OCM

圖1 T1G1期陰莖鱗狀細(xì)胞癌患者事件累積發(fā)生（CIF）曲線

表3 單因素和多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸探索影響陰莖癌患者CSM的因素

討 論

關(guān)于陰莖癌患者局部淋巴結(jié)治療頗有爭(zhēng)議，歐洲泌尿協(xié)會(huì)（EUA）指南推薦對(duì)T1G2-3陰莖癌患者行腹股溝淋巴結(jié)清掃（ILND）[6]，然而北美的指南僅推薦T1G3的患者接受該手術(shù)[7]，而實(shí)際的臨床實(shí)踐中只有部分T1G2-3陰莖癌患者進(jìn)行了ILND，因?yàn)樵摶颊呤欠襁M(jìn)行ILND還需要考慮其本身情況，例如年齡、其他合并癥等。之前有關(guān)T1，cN0期的SCCP的研究病例數(shù)較少，且CSM的范圍較寬（0.0%～17.6%）[8-10]。最近Thuret利用SEER數(shù)據(jù)庫對(duì)1988年至2006年T1G1-3陰莖癌患者進(jìn)行了競(jìng)爭(zhēng)分析，結(jié)果顯示T1G1、T1G2和T1G3患者PTE術(shù)后5年的CSM分別為2.6%、10.0%和15.9%[11]。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫更新后2004年至2009年T1G1-3患者的數(shù)據(jù)，探討哪些患者需要進(jìn)行積極的淋巴結(jié)治療。

本研究結(jié)果顯示PTE術(shù)后5年未進(jìn)行ILND的T1G1、T1G2和T1G3患者發(fā)生CSM分別為7.34%、15.05%和17.47%。T1G3患者術(shù)后5年的CSM（17.47%）說明術(shù)后5年大約6個(gè)患者中就有1個(gè)死于SCCP，這個(gè)結(jié)果提示對(duì)那些臨床上未發(fā)現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者實(shí)施ILND可能得到臨床獲益。之前已經(jīng)提及，EUA和北美的臨床指南也均支持對(duì)這些患者實(shí)施ILND。T1G2患者術(shù)后5年的CSM為15.05%也說明將近6個(gè)病人中有1人會(huì)最終死于SCCP。EUA指南支持對(duì)這類患者進(jìn)行ILND，但北美的指南沒有支持也沒有反對(duì)這一做法。我們的研究結(jié)果傾向于EUA的指南推薦。單因素和多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡可能并不是影響CSM的重要因素。T1G1患者術(shù)后5年的CSM為7.34%，說明大約13個(gè)患者中有1個(gè)死于SCCP，提示T1G1期患者死于SCCP概率相對(duì)較低，進(jìn)行ILND未必有臨床獲益，積極隨訪是較好的選擇。

由于研究使用的是SEER數(shù)據(jù)庫，所用資料為回顧性數(shù)據(jù)，目前也沒有關(guān)于這一問題的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)，所以臨床實(shí)踐中，醫(yī)生還是要結(jié)合患者實(shí)際情況和患者本人意愿決定是否要進(jìn)行ILND來降低發(fā)生CSM的風(fēng)險(xiǎn)。

根治性ILND的臨床并發(fā)癥較多，盡管這些并發(fā)癥是可以控制的，但是考慮到患者的生存質(zhì)量，對(duì)T1期患者行根治性ILND可能并不是一個(gè)好的選擇。1988年Catalona提出一種改良ILND，將清掃范圍縮小并保留大隱靜脈[12]。該技術(shù)可以減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，改良ILND主要并發(fā)癥包括皮瓣壞死、傷口感染、水腫、和淋巴囊腫[13,14]，并且如果在術(shù)中發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，改良ILND可更換成根治性ILND。陰莖癌動(dòng)態(tài)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)也可以應(yīng)用于這些患者，但是該技術(shù)并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，SPECT/CT顯影會(huì)遺漏1/3淋巴結(jié)陽性的患者，EUA推薦采用該技術(shù)的泌尿外科中心每年至少有20例患者的經(jīng)驗(yàn)[15]。因此，該方法可能不適合T1G2 和T1G3的患者。

另外，本研究各組別OCM都比較高，分別為29.52%、28.45%和37.69%，所以對(duì)T1，cN0期SCCP患者術(shù)后積極隨訪不可或缺。

本研究也有較多的局限性。首先，本研究所用SEER數(shù)據(jù)庫病例為回顧性數(shù)據(jù)；其次，腫瘤是否突破周圍間隙，淋巴管是否栓塞都有可能增加CSM，而SEER數(shù)據(jù)庫沒有包含這些信息[16,17]；第三，本研究采用的數(shù)據(jù)為2004年至2009年診斷為SCCP的患者，因此這些隨訪的時(shí)間相對(duì)較短，可能會(huì)影響CSM的估計(jì)。

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（2013-08-12收稿）

Competing risk analysis in patients with T1 squamous cell carcinoma of the penis

Gu Weijie1,2, Zhu Yao1,2, Yao Xudong1,2, Zhang Shilin1,2, Dai Bo1,2, Zhang Hailiang1,2, Shi Guohai1,2, Ye Dingwei1,2*
1. Department of Urology Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China; 2. Department of Oncology Shanghai Medical College, Fudan University Corresponding author: Ye Dingwei, E-mail: dwyeli@163.com

ObjectiveTo comparatively analyze cancer-specifi c mortality (CSM) and other-cause mortality (OCM) in individuals with stage T1G1-3 clinically node-negative (cN0) squamous cell carcinoma of the penis (SCCP).Methods Total of 641 SCCP patients treated with primary tumor excision (PTE) without an inguinal lymph node dissection (ILND) were identified relying on the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) registries between 2004 and 2009. Cumulative incidence plots were used to depict the effect of CSM relative to OCM. Competing risk regression analysis was used to quantify the risk of CSM or OCM under normalization of age, race and tumor grade.Results The 5-year CSM and OCM rates after PTE were 12.38% and 30.06% respectively. The 5-year CSM without ILND were 7.34%, 15.05% and 17.47% in patients with T1G1, T1G2 and T1G3 (P<0.05). The 5-year OCM rates were 29.52%, 28.47% and 37.69% in patients with T1G1, T1G2 and T1G3 (P>0.05). Patients with G3 had 2-fold higher CSM rates than those with G1(95%CI 1.09-5.62, P<0.05). However, such results were not found in patients with G2.Conclusion The T1G3 and T1G2 patients are suitable for ILND due to high CSM rates. T1G1 patients are preferred to long term active follow-up due to relatively low CSM rates.

penile neoplasms; neoplasms, squamous cell competing risk; SEER program

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.002

R 737.27

*通訊作者, E-mail: dwyeli@163.com