GNB3基因C825T 位點基因多態(tài)性與勃起功能障礙關聯(lián)性Meta分析*

張 正 陳濤偉 朱磊磊 奚 荻 戴玉田

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿男科（南京 210008）

GNB3基因C825T 位點基因多態(tài)性與勃起功能障礙關聯(lián)性Meta分析*

張 正 陳濤偉 朱磊磊 奚 荻 戴玉田**

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿男科（南京 210008）

目的運用Meta分析研究GNB3基因C825T位點多態(tài)性與勃起功能障礙的相關性。方法檢索Pubmed、Medline、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊庫，按照納入標準納入文獻，對文獻進行資料提取后，運用STATA 12.0軟件進行Meta分析。結果共納入4篇研究，包括969例ED患者和795例對照。采用共顯性模型進行Meta分析，結果顯示CC基因型較TT基因型與勃起功能障礙發(fā)病無顯著關聯(lián)（OR=0.639，95%CI：0.386-1.059，P=0.083）；對不同人群進行亞組分析提示亞組人群CC基因型較TT基因型勃起功能障礙患病風險增加；歐洲人群GNB3基因C825T位點基因多態(tài)性與勃起功能障礙無明顯關聯(lián)（CC vs TT，OR=1.043，95%CI：0.602-1.810，P=0.88； CT vs TT，OR=0.989，95%CI：0.568-1.723，P=0.97）。結論 亞洲人群GNB3基因CC基因型為勃起功能障礙的危險因素，而在歐洲人群中關聯(lián)尚不明確。

GTP結合蛋白質(zhì)類; 勃起功能障礙; 基因多態(tài)性; Meta分析

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)不能達到和維持足夠的勃起硬度以獲得滿意的性生活，是常見的男性疾病之一。陰莖勃起是由多種生物活性因子參與的神經(jīng)-血管活動。性沖動的信號通過副交感神經(jīng)和非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)傳導到神經(jīng)末梢，通過神經(jīng)遞質(zhì)的作用，最終達到陰莖勃起。

G蛋白是一類和GTP或是GDP結合的外周蛋白，在信號轉(zhuǎn)導過程中起著中介和轉(zhuǎn)換的作用。G蛋白與包膜外側(cè)的受體以及細胞內(nèi)的效應蛋白相偶聯(lián)，可以將胞外信號轉(zhuǎn)導至胞內(nèi)信號蛋白，通過級聯(lián)反應，催化多種底物蛋白，激活多種蛋白水解酶，進而達到多種生物學效應。G蛋白由α、β和γ亞基組成，以αβγ三聚體存在并與GDP結合的構象為非活化型；而由α亞基和GTP結合的構象為活化型，可以起著信號轉(zhuǎn)導的作用。

通過G蛋白轉(zhuǎn)導的信號通路參與了陰莖勃起的生理過程。通過G蛋白的信號轉(zhuǎn)導過程，去甲腎上腺素等介質(zhì)在陰莖血管、海綿竇平滑肌收縮和維持陰莖疲軟狀態(tài)中起著重要的作用；而以一氧化氮、乙酰膽堿為代表的外周遞質(zhì)在介導海綿體平滑肌舒張和維持陰莖勃起過程中起著調(diào)控作用。

人類G蛋白β3亞單位基因（GNB3）位于染色體12q13，其基因多態(tài)性的研究以C825T的報道最多。然而，關于ED與GNB3C825T 多態(tài)性的研究結果并不一致，甚至互相矛盾。一些研究說明C825T基因多態(tài)性與ED發(fā)病無關[1,2]。而另一項伊朗的研究發(fā)現(xiàn)GNB3基因多態(tài)性是血管性ED發(fā)病的獨立危險因素[3]；同時另一項研究發(fā)現(xiàn)ED患者使用西地那非的療效與GNB3基因型相關[4]。因此，本研究擬用meta分析的方法對以往的研究結果進行綜合定量評價，探討二者的相關性。

資料和方法

一、檢索策略

外文數(shù)據(jù)庫： Pubmed、Medline；中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊庫。檢索中使用的中文關鍵詞包括：“G蛋白”、“勃起”和“多態(tài)性”；英文關鍵詞有“GNB3”、“G-protein”、“erectile”和“polymorphism”。

二、文獻納入標準

所有被納入的研究符合條件：（1）文獻為國內(nèi)外關于勃起功能障礙與GNB3基因多態(tài)性的研究，語種不限；（2）文獻中數(shù)據(jù)報告完整，可以提取GNB3基因多態(tài)性位點基因型和等位基因頻數(shù)。

三、數(shù)據(jù)提取

納入研究的相關數(shù)據(jù)由兩位評價員獨立提取，并互相核對，如有不一致，則通過討論解決。提取的信息包括：作者姓名，發(fā)表時間，研究對象的種族和地區(qū)分布，樣本量以及基因多態(tài)性位點等位基因頻數(shù)。對照組人群基因型頻數(shù)進行（Hardy Weinberg Equilibrium, HWE）檢驗。

四、統(tǒng)計分析

GNB3基因C825T位點基因多態(tài)性與勃起功能障礙關聯(lián)性用合并數(shù)據(jù)的OR（Odds ratio）以及95% CI（confidence interval）來表示，采用共顯性模型（CC vs TT，CT vs TT），顯性模型[（CC+CT）vs TT]和隱性模型[CC vs（TT+CT）]三種比較模型。根據(jù)文獻的方法[5]，計算多重比較遺傳模式的OR值，包括OR1=CC vs TT，OR2=CT vs TT，OR3=CC vs CT，然后根據(jù)OR1、OR2、OR3確定最佳遺傳模式：OR1=OR2≠1和OR2=1，推薦隱性遺傳模式;OR1=OR2≠1和OR3=1，推薦顯性遺傳模式；OR2=1或者OR3≠1和OR1=1，推薦完全過顯性遺傳；OR1＞OR2＞1和OR1＞OR3＞1（或OR1＜OR2＜1和OR1＜OR3＜1），推薦共顯性遺傳模式。同時針對種族地區(qū)進行亞組分析。文獻異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，P≥0.1為同質(zhì)性，采用固定效應模型；P＜0.1為異質(zhì)性，采取隨機效應模型。使用Egger's和Begg's法檢測發(fā)表偏倚。統(tǒng)計學分析采用STATA 12.0進行，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、文獻檢索結果

納入4篇文獻，均為英文文獻[1-4]。包括969例ED患者和795例對照，其中2例研究來自歐洲[1,4]，2例研究為亞洲人群[2,3]。一項研究偏離HWE平衡[3]。納入研究的特征見表1。

表1 納入研究的情況

二、Meta分析結果

遺傳分析顯示，OR1= 0.639，OR2=0.902，OR3=0.708，提示最佳遺傳模型為共顯性模型。CC基因型vs TT基因型，提示與ED的發(fā)生無顯著關聯(lián)（OR=0.639，95%CI：0.386-1.059，P=0.083）；但根據(jù)人種行亞組分析，提示亞洲人群CC基因型較于TT基因型風險增加（OR=0.431，95%CI：0.290-0.642，P=0.00），歐洲人群無統(tǒng)計學意義（OR=1.043，95%CI：0.602-1.810，P=0.88）；CT vs TT基因型，提示與ED的發(fā)生無顯著關聯(lián)（OR=0.902，95%CI：0.676-1.205，P=0.486）；對人種行亞組分析，亦無顯著性關聯(lián)：歐洲人群（OR=0.989，95%CI：0.568-1.723，P=0.97）；亞洲人群（OR=0.872，95%CI：0.621-1.223，P=0.426），具體結果見表2、圖1、圖2。

表2GNB3C825T多態(tài)性與ED關聯(lián)性Meta分析的OR值以及95%可信區(qū)間

圖1GNB3基因C825T 多態(tài)性與ED關聯(lián)性的Meta分析（CC vs TT基因型）

圖2GNB3基因C825T 多態(tài)性與ED關聯(lián)性的Meta分析（CT vs TT基因型）

三、發(fā)表偏倚

Egger's和Begg's法檢測偏倚均提示無明顯偏倚存在（CC vs TT，0.264； CT vs TT，P=0.998）；Begg's法（CC vs TT，P=0.734,；CT vs TT，P=0.734）。

討 論

目前的研究表明個體遺傳易感性與環(huán)境因素的交互作用可能是導致ED 發(fā)生的重要原因。遺傳易感性在ED發(fā)病中的作用越來越受到人們的關注[6,7]。C825T位于GNB3基因外顯子10，其多態(tài)性導致基因外顯子9中498-620位的核苷酸被刪除，表現(xiàn)為一個截短但具有功能性的剪接變異體GNB3s[8]，其信號轉(zhuǎn)導途徑增強。

盡管目前的研究提示GNB3基因型可能會影響到PDE-5i的治療效果，但是其基因多態(tài)性與ED的關聯(lián)仍未明確。目前有關GNB3基因多態(tài)性與ED關聯(lián)性的研究較少，且其相關性仍未達成共識。本研究通過Meta分析的辦法，綜合有限的數(shù)據(jù)達到一定樣本量水平并進行定量分析，發(fā)現(xiàn)亞洲人群中，GNB3基因CC基因型是ED發(fā)生的危險因素；而在歐洲人群中未發(fā)現(xiàn)GNB3基因多態(tài)性與ED發(fā)生相關聯(lián)。

本研究利用Egger's和Begg's法對納入文獻進行發(fā)表偏倚檢測，未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚。但是本研究仍存在一定的局限性：（1）納入文獻少，與之相應的樣本量相對較少，研究人群僅限于歐洲和亞洲人群；（2）本次研究僅僅關注了GNB3基因C825T位點，與之相關聯(lián)的其他位點的研究未能納入。

由于現(xiàn)有研究在設計和樣本量上的不足，大規(guī)模、多中心、多種族的研究有必要在未來開展，以期進一步揭示GNB3基因多態(tài)性與ED的關系。

1 Eisenhardt A, Stief C, Porst H,et al. Genetic association study of the GNB3 C825T, the ACE I/D and the eNOS G894T polymorphisms and the risk to develop erectile dysfunction in a German ED population.Andrologia2010; 42(4): 218-224

2 Lee YC, Lin HH, Wang CJ,et al. The associations among GNB3 C825T polymorphism, erectile dysfunction, and related risk factors.J Sex Med2008; 5(9): 2061-2068

3 Safarinejad MR, Safarinejad S, Shaf ei N,et al. G-protein β3 subunit gene 825C/T polymorphism and its association with the presence, severity, and duration of vasculogenic erectile dysfunction.Fertil Steril2013; 99(1): 69-75

4 Sperling H, Eisenhardt A, Virchow S,et al.Sildenafil response is inf uenced by the G protein beta 3 subunit GNB3 C825T polymorphism: a pilot study.J Urol2003; 169(3): 1048-1051

5 Thakkinstian A, McElduff P, D'Este C,et al. A method for meta-analysis of molecular association studies.Stat Med2005; 24(9): 1291-1306

6 Zhang T, Li WL, He XF,et al. The insertion/deletion (I/D) polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and erectile dysfunction risk: a meta-analysis.Andrology2013; 1(2): 274-280

7 Wang JL, Wang HG, Gao HQ,et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and erectile dysfunction: a meta-analysis.J Sex Med2010; 7(12): 3889-3898

8 Siffert W, Rosskopf D, Siffert G,et al. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension.Nat Genet1998; 18(1): 45-48

（2014-01-20收稿）

Association of GNB3 C825T polymorphism with erectile dysfunction: a meta-analysis*

Zhang Zheng, Chen Taowei, Zhu Leilei, Xi Di, Dai Yutian**
Department of Andrology, Drumtower Hospital Aff liated to Medical College of Nanjing University, Nanjing, 210008, China

Dai Yutian, E-mail: ytdai@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the association ofGNB3C825T polymorphism with erectile dysfunction.MethodsThe related literatures were extracted from the database of PubMed, Medline, CNKI, VIP and Wanfang according to the inclusion criteria. A meta-analysis was done using STATA 12.0 software.ResultsAll of 969 patients and 795 controls in the extracted four published studies were analyzed by codominant genetic model. The results showed thatGNB3C825T polymorphism had no signif cant association with the risk of erectile dysfunction in the general population(OR=0.639，95%CI: 0.386-1.059,P=0.083); Subgroup analysis indicated that CC genotype was signif cantly associated with erectile dysfunction in the Asian population(OR=0.431, 95%CI：0.290-0.642,P=0.00). However, there was no significant association in the European population(CC vs TT, OR=1.043, 95%CI: 0.602-1.810,P=0.88; CT vs TT, OR=0.989, 95%CI: 0.568-1.723,P=0.97).ConclusionThe CC genotype is a risk factor of erectile dysfunction in the Asian population, but not in the European population.

GTP-binding proteins; erectile dysfunction; gene polymorphisms; meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.05.003

R 698.1

資助: 國家自然科學基金（81170563）
**

, E-mail: ytdai@hotmail.com