抗磷脂綜合征57例臨床分析

許菡苡，趙 偉，胡 紅，牛曉婷，白 雪

解放軍總醫(yī)院，北京 100853 1呼吸科；2風(fēng)濕免疫科

抗磷脂綜合征57例臨床分析

許菡苡1，趙 偉2，胡 紅1，牛曉婷1，白 雪1

解放軍總醫(yī)院，北京 1008531呼吸科；2風(fēng)濕免疫科

目的分析抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)的臨床表現(xiàn)、診斷及治療，以提高本病的診治水平。方法回顧性分析2004 - 2013年在本院診斷明確的57例APS患者的臨床特征和免疫學(xué)特點(diǎn)。結(jié)果57例中男性14例(24.6%)，女性43例(75.4%)，確診時(shí)平均年齡(37±14)歲；原發(fā)性APS 21例(36.8%)，繼發(fā)性APS 36例(63.2%)。血栓發(fā)生率71.9%，血栓復(fù)發(fā)率41.5%，原發(fā)性APS的血栓復(fù)發(fā)率高于繼發(fā)性APS(P＜0.05)；病態(tài)妊娠發(fā)生率63.3%。本組患者65.4%抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies，ACL)陽性，71.9%抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體陽性，42%血小板減少。在確診APS前，43.9%被診斷為血栓事件，33.3%被診斷為自身免疫性疾病，8.8%被診斷為血小板減少。結(jié)論APS臨床表現(xiàn)以血栓形成、病態(tài)妊娠為主，免疫學(xué)特點(diǎn)為高滴度的ACL和(或)抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體陽性。APS臨床癥狀多樣化導(dǎo)致其誤診率較高。

抗磷脂綜合征；血栓形成；抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是以血栓形成、病態(tài)妊娠為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗心磷脂抗體(anticardiolipid antibody，ACL)、抗β2-糖蛋白Ⅰ(anti-β2glycoproteinⅠantibodies，β2-GPⅠ)抗體或狼瘡抗凝物(lupua anticoagulants，LA)陽性為特征的自身免疫性疾病[1]。APS的主要病理基礎(chǔ)是血栓形成，APS發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：1)抗磷脂抗體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞激活及血管內(nèi)皮損傷；2)影響抗凝及纖溶系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞聚集和血栓形成；3)部分可能與機(jī)體遺傳基因易感有關(guān)[2]。APS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性APS病因尚不清楚，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)，而繼發(fā)性APS常伴隨其他疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[1,3]。此外，還有一種少見的災(zāi)難性抗磷脂綜合征，表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡[4]。由于APS較為少見，臨床表現(xiàn)多樣化，病情反復(fù)，容易漏診誤診。本研究擬通過對(duì)在本院確診且資料完整的57例APS患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及治療進(jìn)行分析，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

資料和方法

1 資料 2004年1月- 2013年8月本院住院確診的57例APS患者，均符合2006年Sydney國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2 方法 收集患者年齡、性別、伴發(fā)疾病、自初始癥狀到確診的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、ACL、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體、狼瘡抗凝物、血小板、治療情況及隨訪資料等。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以±s差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般情況 57例中，男性14例(24.6%)，女性43例(75.4%)，男女比例約為1∶3。確診時(shí)年齡14 ～ 70(37±14)歲。從初始癥狀到確診APS的中位時(shí)間為30個(gè)月，其中＞60個(gè)月16例(28.1%)。原發(fā)性APS共21例(36.8%)，繼發(fā)性APS共36例(63.2%)；繼發(fā)性APS中97.2%繼發(fā)于自身免疫性疾病(35/36)。

2 血栓事件 APS血栓發(fā)生率71.9%(41/57)，以下肢深靜脈血栓、腦梗死、肺栓塞為多見(表1)。血栓事件中靜脈血栓51.2%(21/41)、動(dòng)脈血栓19.5%(8/41)、靜脈血栓合并動(dòng)脈血栓29.3%(12/41)。53.7%(22/41)為單一部位血栓形成，29.2%(12/41)兩個(gè)部位血栓形成，17.1%(7/41) 3個(gè)以上部位血栓形成。58.5%患者出現(xiàn)單次血栓，41.5%(17/41)患者出現(xiàn)反復(fù)血栓(≥2次)，其中70.6%(12/17)血栓復(fù)發(fā)的血管類型與初次受累時(shí)相同。原發(fā)性APS的血栓復(fù)發(fā)率高于繼發(fā)性APS(P＜0.05)。APS合并血小板減少患者的血栓發(fā)生率低于不合并血小板減少者(OR=0.21，P=0.006 5)。

3 病態(tài)妊娠 30例女性有婚育史，發(fā)生病態(tài)妊娠19例(63.3%)。其中，自發(fā)性流產(chǎn)8例(42.1%)，胎兒發(fā)育異常5例(26.3%)，宮內(nèi)死胎2例(10.5%)，早產(chǎn)2例(10.5%)，重度子癇前期2例(10.5%)。

4 受累系統(tǒng) 1)免疫系統(tǒng)：自身免疫性疾病35例，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡30例、干燥綜合征1例、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例、系統(tǒng)性硬化1例、皮肌炎1例、未分化結(jié)締組織病1例。2)血液系統(tǒng)：血小板減少24例，貧血5例。3)腎表現(xiàn)：狼瘡腎炎12例，腎病綜合征3例，慢性腎功能不全3例，左腎動(dòng)脈栓塞1例，腎小球腎炎1例。4)皮膚表現(xiàn)：皮膚紫癜及網(wǎng)狀青斑6例，雷諾現(xiàn)象4例，肢體潰瘍2例，干性壞疽1例。5)呼吸系統(tǒng)：肺栓塞5例，其中2例反復(fù)發(fā)生肺栓塞(≥2次)者出現(xiàn)了肺動(dòng)脈高壓；5例間質(zhì)性肺炎。6)神經(jīng)系統(tǒng)：腦梗死8例，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成2例。7)心臟表現(xiàn)：心臟瓣膜病變4例，心肌梗死1例。8)消化系統(tǒng)：腹腔靜脈血栓形成2例，門靜脈血栓形成1例。9)骨：缺血性骨壞死2例，趾骨壞死1例。10)眼：左眼視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞2例。見表2。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查 ACL陽性率為65.4%(34/52，余5例未查)，抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體陽性率為71.9% (41/57)，ACL和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體同時(shí)陽性率為48.1%(25/52，余5例未查ACL)。7例行狼瘡抗凝物檢測(cè)，其中5例陽性。42%(24/57)患者血小板減少，其中29.2%(7/24)＜50×109/L。

6 誤診情況 在確診APS前，25例(43.9%)僅診斷為血栓事件，其中肢體血栓事件17例、腦梗死5例、肺栓塞3例。19例(33.3%)僅診斷為自身免疫性疾病，5例僅診斷為血小板減少(8.8%)，3例僅診斷為貧血(5.3%)。

7 治療及預(yù)后 抗血小板藥物阿司匹林治療21例；肝素治療25例，其中低分子肝素19例、普通肝素6例；這些患者均過渡到華法林鈉抗凝治療。溶栓治療6例。糖皮質(zhì)激素治療48例，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、羥氯喹等免疫抑制劑治療42例。輸血治療12例，輸血小板11例。靜脈丙種球蛋白治療16例。心臟瓣膜置換術(shù)2例，顱內(nèi)橫竇球囊擴(kuò)張術(shù)1例，下肢靜脈濾器置入術(shù)治療4例。57例經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)出院。隨訪至今，30例規(guī)律用藥后控制良好；15例血栓復(fù)發(fā)患者中7例住院治療，3例死亡(2例因系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1例因重癥肝損傷)；12例失訪。

表1 APS患者的血栓事件Tab. 1 Occurrence of thrombosis in APS patients (n=41)

表2 APS患者受累系統(tǒng)和器官Tab. 2 Involved systems and organs in APS patients (n=57)

討 論

本組APS患者的臨床特征為血栓發(fā)生率71.9%，病態(tài)妊娠發(fā)生率63.3%，71.9%患者抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2-GPⅠ)抗體陽性，65.4%患者抗心磷脂抗體陽性。最新修訂的APS診斷標(biāo)準(zhǔn)為必須同時(shí)具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[1]。

APS血栓形成有以下特點(diǎn)：1)血栓可發(fā)生于全身各部位，所有血管均可累及。本組病例中，71.9%患者發(fā)生血栓事件，其中靜脈血栓51.2%、動(dòng)脈血栓19.5%，靜脈血栓合并動(dòng)脈血栓29.3%。Cervera等[4]報(bào)道來自13個(gè)歐洲國家的1 000例APS患者中37.1%出現(xiàn)靜脈血栓，27.0%出現(xiàn)動(dòng)脈血栓，15.2%靜脈血栓合并動(dòng)脈血栓，與該數(shù)據(jù)比較，本組患者靜脈血栓發(fā)生率較高而動(dòng)脈血栓較低，可能與種族差異或樣本量較少有關(guān)。2)血栓可在單一部位發(fā)生，也可在多部位發(fā)生。3)血栓容易反復(fù)發(fā)作。本組中58.5%患者出現(xiàn)單次血栓，而41.5%患者出現(xiàn)2次或以上的血栓事件，其中70.6%(12/17)血栓復(fù)發(fā)的血管部位及類型與初次受累時(shí)相同。Mu?oz-Rodriguez等[5]報(bào)道在100例APS患者中47.2%出現(xiàn)單次血栓事件，52.8%有反復(fù)血栓栓塞，86%在同一部位血栓形成復(fù)發(fā)，其反復(fù)血栓發(fā)生率高于本組，可能與其原發(fā)性APS比例(62%)較高有關(guān)，本組結(jié)果顯示原發(fā)性APS的血栓復(fù)發(fā)率明顯高于繼發(fā)性APS。

病態(tài)妊娠是APS另一項(xiàng)突出的臨床特征，主要表現(xiàn)為習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常、宮內(nèi)死胎、早產(chǎn)及重度子癇前期等。有文獻(xiàn)報(bào)道在590例女性APS患者中35.4%流產(chǎn)，16.9%胎死宮內(nèi)，略高于本組數(shù)據(jù)[4]。病態(tài)妊娠可能是由于ACL、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體誘導(dǎo)胎盤血栓形成、干擾種植導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良、胎盤梗死甚至流產(chǎn)及胎死宮內(nèi)[3-6]。因此，建議習(xí)慣性流產(chǎn)婦女進(jìn)行抗磷脂抗體檢測(cè)，以利于APS早期診斷。

APS除上述典型臨床表現(xiàn)外，還可因血栓事件累及不同的血管導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)器官受累。本組資料顯示APS可累及免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎、皮膚、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等進(jìn)而出現(xiàn)復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)。Cervera等[4]報(bào)道APS使全身多個(gè)系統(tǒng)器官受累出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀有可能出現(xiàn)誤診、漏診。在確診APS前，本組43.9%患者僅被診斷為血栓事件，33.3%患者僅被為診斷為自身免疫性疾病，8.8%僅被診斷為血小板減少。本組從初始癥狀到確診APS所需的中位時(shí)間為30個(gè)月，其中＞60個(gè)月的患者16例(28.1%)。Donnan和Mcdonald[7]在倫敦所進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，從初始癥狀到確診APS所需的中位時(shí)間為30個(gè)月，甚至有患者的誤診時(shí)間長達(dá)50年。上述結(jié)果提示，因?yàn)锳PS癥狀多樣化、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，受累器官較多，致使部分患者確診時(shí)間較長，誤診、漏診較多，因此須提高內(nèi)科、全科及?？漆t(yī)生對(duì)APS的認(rèn)識(shí)。

抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體、ACL、LA均為APS的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本組71.9%患者抗β2-糖蛋白Ⅰ陽性，高于國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]。抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體是2006年Sydney診斷標(biāo)準(zhǔn)中新增指標(biāo)，是抗磷脂抗體的主要靶抗原，該抗體診斷APS的特異性高于ACL[1]。本組ACL和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體同時(shí)陽性率為48.1%，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合檢測(cè)抗磷脂抗體可提高APS的檢出率[9]。

血小板減少亦為APS常見的臨床表現(xiàn)之一，但缺乏特異性，自身免疫性疾病、感染、藥物等均可導(dǎo)致血小板減少。血小板減少機(jī)制可能為：ACL直接作用于血小板膜蛋白，破壞血小板，導(dǎo)致血小板減少；磷脂-蛋白-抗磷脂抗體三分子復(fù)合物介導(dǎo)的血栓形成及血小板減少[10]。本研究中24例(42.1%)患者出現(xiàn)血小板減少。本組單因素分析顯示，合并血小板減少的APS患者血栓發(fā)生率明顯低于不合并血小板減少者，考慮血小板減少可能是防止血栓形成的有利因素。

APS目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。治療原則主要為防治血栓、控制出血、治療并發(fā)癥、對(duì)癥處理和改善預(yù)后[11-13]。有高危因素而無癥狀患者可使用抗血小板聚集藥物阿司匹林75～81 mg/d。靜脈血栓患者抗凝治療原則：初始使用普通肝素或低分子量肝素至少5 d，與華法林鈉治療重疊后改用口服華法林鈉，并使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)到2.0 ～ 3.0。對(duì)于抗凝治療時(shí)間，應(yīng)當(dāng)依據(jù)個(gè)體化栓塞事件嚴(yán)重程度、是否存在高凝因素以及潛在的出血并發(fā)癥等綜合考慮，推薦長期甚至終生抗凝治療。糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑不作為常規(guī)治療，但在出現(xiàn)災(zāi)難性APS時(shí)，除常規(guī)抗凝治療外，強(qiáng)調(diào)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、靜脈應(yīng)用丙球蛋白、血漿置換以及環(huán)磷酰胺等免疫抑制療法[14-15]。此外，自身免疫性疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性APS應(yīng)針對(duì)原發(fā)病給予糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療。對(duì)血小板＜50×109/ L的APS患者可考慮應(yīng)用潑尼松1 ～ 2 mg/(kg·d)，聯(lián)合大劑量丙球蛋白治療，但應(yīng)禁用抗凝治療。

綜上所述，APS以血栓事件、病態(tài)妊娠為主要臨床表現(xiàn)，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)器官，以高滴度的ACL和(或)抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體和(或)LA陽性為免疫學(xué)特征。臨床上常因?qū)PS癥狀的復(fù)雜性、多樣性認(rèn)識(shí)不足而導(dǎo)致誤診或漏診。如果發(fā)現(xiàn)血栓事件、病態(tài)妊娠的患者，應(yīng)及時(shí)檢查ACL、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體或LA，使APS得以早期診治。

1 Miyakis S， Lockshin MD， Atsumi T， et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome （APS）［J］. J Thromb Haemost， 2006，4（2）： 295-306.

2 Giannakopoulos B， Krilis SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome［J］. N Engl J Med， 2013， 368（11）：1033-1044.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 原發(fā)性抗磷脂綜合征診治指南（草案）［J］. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2003， 7（9）： 574-576.

4 Cervera R， Piette JC， Font J， et al. Antiphospholipid syndrome：clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1，000 patients［J］. Arthritis Rheum，2002， 46（4）： 1019-1027.

5 Mu?oz-Rodriguez FJ， Font J， Cervera R， et al. Clinical study and follow-up of 100 patients with the antiphospholipid syndrome［J］. Semin Arthritis Rheum， 1999， 29（3）： 182-190.

6 Ruiz-Irastorza G， Crowther M， Branch W， et al. Antiphospholipid syndrome［J］. Lancet， 2010， 376（9751）：1498-1509.

7 Donnan PT， Mcdonald MJ. Patients’ experiences of a diagnosis of Hughes’ syndrome［J］. Clin Rheumatol， 2009， 28（9）： 1091-1100.

8 陳曉微，申艷，孫傳銀，等.抗磷脂綜合征174例臨床特點(diǎn)及與歐洲數(shù)據(jù)的比較分析［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（6）：394-397.

9 Gardiner C， Hills J， Machin SJ， et al. Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice［J］. Lupus， 2013， 22（1）：18-25.

10 Giannakopoulos B， Passam F， Rahgozar S， et al. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome［J］. Blood，2007， 109（2）： 422-430.

11 Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2009：233-239.

12 Giannakopoulos B， Krilis SA. How I treat the antiphospholipid syndrome［J］. Blood， 2009， 114（10）： 2020-2030.

13 George D， Erkan D. Antiphospholipid syndrome［J］. Prog Cardiovasc Dis， 2009， 52（2）：115-125.

14 Sciascia S， Lopez-Pedrera C， Roccatello D， et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome （CAPS）［J］. Best Pract Res Clin Rheumatol， 2012， 26（4）： 535-541.

15 Aguiar CL， Erkan D. Catastrophic antiphospholipid syndrome：how to diagnose a rare but highly fatal disease［J］. Ther Adv Musculoskelet Dis， 2013， 5（6）： 305-314.

Antiphospholipid syndrome: A clinical analysis of 57 patients

XU Han-yi1, ZHAO Wei2, HU Hong1, NIU Xiao-ting1, BAI Xue1
1Department of Respiratory Medicine;2Department of Rheumatology Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: HU Hong. Email: huhong_dr@aliyun.com

ObjectiveTo improve the diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome (APS) by analyzing its clinical manifestations, diagnosis and treatment.MethodsClinical and immunological features of 57 APS patients admitted to our hospital from 2004 to 2013 were retrospectively analyzed.ResultsOf the 57 APS patients, 14 (24.6%) were males and 43 (75.4%) were females with an average age of (37±14) years, 21 (36.8%) were diagnosed with primary APS and 36 (63.2%) were diagnosed with secondary APS. The incidence of thrombosis was 71.9% and its recurrence rate was 41.5%. The recurrence rate of thrombosis was higher in primary APS patients than in secondary APS patients (P＜0.05). The incidence of abnormal pregnancy was 63.3%. The anticardiolipin antibodies (ACL) and anti-β2glycoproteinⅠantibodies were positive in 65.4% and 71.9% APS patients, respectively. The incidence of thrombocytopenia was 42%. Before APS was diagnosed, 43.9%, 33.3% and 8.8% patients were misdiagnosed as thrombosis, autoimmune diseases and thrombocytopenia, respectively.ConclusionAPS is mainly manifested as thrombosis and abnormal pregnancy with positive ACL and/or anti-β2glycoproteinⅠantibodies, and is thus frequently misdiagnosed.

antiphospholipid syndrome; thrombosis; anti-β2glycoproteinⅠantibodies

R 593.2

A

2095-5227(2014)06-0541-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.006

2014-03-07 14:47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140307.1447.007.html

2014-01-07

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)資金(08020350113)

許菡苡，女，在讀碩士。研究方向：哮喘與COPD。Email: yixu360@126.com

胡紅，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: huho ng_dr@aliyun.com