順鉑聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移的臨床療效觀察

胡陽 崔彬 李平

腹腔內種植轉移在胃癌術后較為常見，是導致胃癌患者治療失敗的主要原因[1-2]。如何有效殺滅腹腔游離癌細胞，提高胃癌術后患者的生存率是臨床工作者需要攻克的難題。20世紀80年代，Spratt等人(Cancer Res,1980,40:256-260.)首次提出溫熱化療后，腹腔熱灌注化療療法迅速發(fā)展，對于防治腹腔內腫瘤轉移取得了肯定的療效。順鉑(DDP)為細胞周期非特異性細胞毒藥物，具有抑制腫瘤細胞復制，導致腫瘤細胞死亡的作用[3]。本研究采用DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注對42例胃癌腹腔種植轉移患者進行治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2009年2月至2012年2月至我院治療的胃癌腹腔種植患者作為研究對象。入選標準：①胃癌腹腔種植轉移，經(jīng)腔鏡探查或手術證實；②治療前肝、腎功能無明顯異常，不含化療禁忌證。排除標準：①存在嚴重出血傾向者；②合并有嚴重心功能不全；③有消化道大出血史者；④麻醉藥物過敏者；⑤穿刺部位存在感染灶者。符合以上標準共84例，采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組各42例。觀察組男性24例，女性18例；年齡38～76歲，平均(56.2±12.1)歲；腺癌36例(乳頭狀腺癌13例，管狀腺癌10例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌3例)，未分化癌5例，腺鱗癌1例；卡氏評分(74.4±8.2)分；胃癌分期Ⅲa期13例，Ⅲb期22例，Ⅳ期7例。對照組男性26例，女性16例；年齡42～78歲，平均(55.5±11.6)歲；腺癌37例(乳頭狀腺癌12例，管狀腺癌11例，黏液腺癌9例，印戒細胞癌5例)，未分化癌4例，腺鱗癌1例；卡氏評分(76.3±8.0)分；胃癌分期Ⅲa期15例，Ⅲb期23例，Ⅳ期4例。兩組患者在性別、年齡、卡氏評分、胃癌病理類型及分期方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性。

二、方法

本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書，表示理解并支持。兩組患者治療前行常規(guī)檢查，排除化療禁忌證后行腹部B超對腹水進行定位、定量。

1．DDP聯(lián)合腹腔持續(xù)熱灌注 觀察組采用DDP聯(lián)合腹腔持續(xù)熱灌注治療。囑咐患者排空膀胱后取平臥位，暴露腹部。根據(jù)之前超聲定位情況選取置管點，第一置管點在盆腔，第二置管點在第一置管點頭側體中線對側腹腔15～20 cm處。常規(guī)消毒、鋪巾后，采用2%利多卡因逐層麻醉腹壁直至腹膜，于上述兩點處分別植入硅膠灌注管(內徑8 mm，外徑10 mm)，植入深度約為10 cm。注入過程中注意避開膀胱、腸管以及大網(wǎng)膜。確認管腔通暢后用調節(jié)夾夾閉留置導管，隨后用無菌創(chuàng)口貼固定導管于腹壁上。治療采用BR-TRG-1型體腔熱灌注治療儀，將體外循環(huán)管路與儀器連接后用生理鹽水排盡空氣。隨后進行熱灌注治療，設定水溫為44℃，流速為180～200 ml/min，保持流出腹腔的化療液溫度在41℃。熱循環(huán)5 min后，從注藥口注入DDP注射液90 mg，隨后繼續(xù)熱循環(huán)1 h。最后，向留置管注入20 mg 654-2，地塞米松10 mg，速尿40 mg，操作完成后拔出腹腔置管，無菌敷貼覆蓋。每周1次，3次為一個療程?；熯^程中輔以常規(guī)靜脈水化、止吐治療。

2.單獨DDP腹腔灌注治療 根據(jù)B超定位結果選取腹水最深點為穿刺點，患者體位，局部麻醉方式同上，置入中心靜脈導管后放盡腹水，隨后向腹腔內注入化療藥物，成分為0.9%氯化鈉注射液+DDP 90 mg+20 mg 654-2+地塞米松10 mg+速尿40 mg。水化、止吐等輔助治療同觀察組。

三、觀察指標

于化療前、化療結束后4周后行腹部B超檢查，記錄腹水量變化情況。統(tǒng)計化療期間不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱出汗、骨髓抑制、腹痛、白細胞減少等。所有患者均隨訪2年以上，統(tǒng)計生存率。

四、療效評價指標

采用WHO標準對患者近期臨床療效進行評價。完全緩解(CR)：腹腔積液完全消失持續(xù)4周以上。部分緩解(PR)：腹腔積液減少1/2以上持續(xù)4周以上。無變化(NC)：腹腔積液減少少于1/2或無變化。進展(PD)：腹腔積液增加。有效(RR)=CR+PR。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS(19.0版)軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，設定檢驗標準為0.05，當P<0.05時示組間差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

化療結束4周后，觀察組CR 13例，PR 17例，NC 9例，PD 3例，RR 30例，化療總有效率為71.4%；對照組CR 8例，PR 13例，NC 15例，PD 6例，RR21例，化療總有效率為50.0%。兩組總有效率比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組有效的30例患者中，中位生存期為10.3個月；對照組有效的21例患者中，中位生存期為6.0個月。

觀察組化療期間出現(xiàn)惡心嘔吐6例，發(fā)熱出汗3例，骨髓抑制4例，一過性腹痛4例，Ⅱ、Ⅲ度白細胞減少4例，不良反應發(fā)生率為50.0%；對照組化療期間出現(xiàn)惡心嘔吐7例，發(fā)熱出汗2例，骨髓抑制2例，一過性腹痛5例，Ⅱ、Ⅲ度白細胞減少3例，不良反應發(fā)生率為45.2%。兩組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴重肝、腎功能損害等并發(fā)癥。

討 論

胃癌腹腔內種植轉移是胃癌患者術后常見致死原因之一。針對這一情況，臨床上常采用腹腔灌注療法進行化療，使化療藥物直接與轉移灶接觸，提高化療效果。20世紀80年代，Spratt等文獻指出溫熱可提高腹腔內化療藥物通透性，提高藥物的細胞毒作用，增強對腹腔腫瘤細胞的殺滅作用[4-5]。Fujimoto等[6]有相關研究報道指出腹腔持續(xù)熱灌注化療可有效降低胃癌術后腹膜轉移率，提高化療效果。

本組研究中，化療結束4周后42例觀察組患者化療總有效率為71.4%，42例對照組患者化療總有效率為50.0%。兩組總有效率比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組有效的30例患者中，中位生存期為10.3個月；對照組有效的21例患者中，中位生存期為6.0個月。DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移臨床療效較好，可延長患者的生存期。相關研究指出，將化療灌注液加熱到44℃時，熱效應可破壞癌細胞的染色體，同時可增加細胞膜的通透性，促進化療藥物的吸收與滲透[7]。此外，由于腫瘤組織調節(jié)散熱能力較正常組織差，熱效應可使某些微小腫瘤轉移灶血管痙攣，破壞腫瘤組織的血液循環(huán)，起到直接殺傷的作用。而我們采用的持續(xù)灌注療法，可使腫瘤組織與藥物充分接觸，同時達到?jīng)_洗的效果，持續(xù)熱灌注療法是熱療、化療、腹腔灌注三者的有機結合[8]，較單獨的腹腔灌注療法具有顯著的優(yōu)勢，我們的研究結果也證實了這一點。馮強等[9]在進展期胃癌術中應用奧沙利鉑腹腔灌注進行治療，相對于單純手術治療，其1、2年的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，應用奧沙利鉑腹腔灌注進行治療的患者其1、2年生存率分別為90.0%和80.0%，而單純手術治療1、2年生存率僅為80.0%和60.0%。根據(jù)國內相關報道[10-14]，持續(xù)熱灌注化療的主要并發(fā)癥為惡心嘔吐、發(fā)熱出汗、一過性腹痛等并發(fā)癥，通過對癥處理即可緩解，不影響繼續(xù)治療，腸壞死、腹腔出血等嚴重并發(fā)癥較為少見。本組研究中，兩組不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，持續(xù)熱灌注治療并不增加患者不良反應的發(fā)生率。

本院通過40余例DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移患者，總結出以下幾點經(jīng)驗教訓：①置管穿刺前應囑咐患者排空膀胱，以避免傷及腸管、膀胱等臟器[15-17]；②行持續(xù)灌注前，應放出部分腹水進行檢查，若腹水含蛋白成分較高或為血性腹水，需用生理鹽水置換后才能進行循環(huán)[18]；③操作中需嚴格無菌操作，行持續(xù)灌注時需密切監(jiān)測患者的體溫，若出現(xiàn)體溫升高過快的情況應注意調整循環(huán)速度[19-20]。

綜上所述，DDP聯(lián)合持續(xù)熱灌注治療胃癌腹腔種植轉移臨床療效好，不良反應少，值得臨床上進一步推廣。

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