化瘀法對(duì)抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放所致免疫功能障礙的調(diào)節(jié)作用

王志軍 孫鑫 陳偉

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟中醫(yī)醫(yī)院，江蘇常熟 215562；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

化瘀法對(duì)抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放所致免疫功能障礙的調(diào)節(jié)作用

王志軍1孫鑫2陳偉2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟中醫(yī)醫(yī)院，江蘇常熟 215562；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

目的：觀察化瘀中藥大黃丹參煎劑對(duì)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放的抑制作用，以及對(duì)內(nèi)毒素所致免疫功能障礙的調(diào)節(jié)作用。方法：將重癥革蘭氏陰性桿菌感染肺炎患者60例隨機(jī)分為2組。對(duì)照組給予頭孢他啶常規(guī)抗感染治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用大黃丹參煎劑。分別于治療前、治療7天時(shí)測(cè)定內(nèi)毒素、細(xì)胞免疫功能（CD4、CD4/CD8）、TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平，并記錄APACHEII評(píng)分。結(jié)果：治療組內(nèi)毒素、TNF-a、IL-1β、IL-6水平低于對(duì)照組，CD4水平和CD4/CD8比值高于對(duì)照組。結(jié)論：化瘀法可通過(guò)減少抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放，清除相關(guān)細(xì)胞因子而對(duì)內(nèi)毒素所致免疫功能障礙具有保護(hù)作用。

重癥肺炎 化瘀 大黃丹參煎劑 中西醫(yī)結(jié)合療法 內(nèi)毒素 免疫功能 免疫相關(guān)細(xì)胞因子

由革蘭陰性菌（G-）引起的嚴(yán)重感染（膿毒血癥、膿毒性休克、多器官衰竭）仍是臨床主要并發(fā)癥和死亡原因之一，該感染致死性效應(yīng)主要與抗生素治療導(dǎo)致G-菌釋放內(nèi)毒素脂多糖（LPS，簡(jiǎn)稱內(nèi)毒素）以及LPS的生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。目前，對(duì)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放引起的機(jī)體免疫功能改變的研究闡述較少，T淋巴細(xì)胞在抗感染免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，使機(jī)體有效地清除G-菌，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。本研究以通腑化瘀之大黃聯(lián)合活血化瘀之丹參為研究對(duì)象，觀察化瘀法對(duì)抗生素所致內(nèi)毒素釋放的抑制作用以及化瘀法對(duì)內(nèi)毒素所致的免疫功能障礙的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常熟中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科于2012年3月～2013年3月收治的重癥肺炎患者，共60例，隨機(jī)分為2組。治療組30例：男24例，女6例；平均年齡（66.0±8.0）歲；重癥醫(yī)學(xué)科急性生理和慢性健康評(píng)分-Ⅱ（APACHEⅡ）平均積分（17.27±5.11）分。對(duì)照組30例：男21例，女9例；平均年齡（66.0±7.0）歲；APACHEⅡ平均積分（16.13± 4.09）分。2組患者性別、年齡、病情輕重程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）重癥肺炎診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合下列1條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要機(jī)械通氣；（2）48h內(nèi)肺部浸潤(rùn)灶擴(kuò)大≥50%；（3）膿毒性休克；（4）急性腎功能損害。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）PaO2/FiO2＜250；（3）病變累及雙肺或多肺葉；（4）收縮壓＜90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；（5）舒張壓＜60mmHg。此外，經(jīng)病原學(xué)結(jié)果證實(shí)為革蘭陰性桿菌感染。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡＞75歲；（2）慢性疾病終末階段出現(xiàn)的器官功能不全；（3）存在原發(fā)性免疫缺陷或免疫抑制劑治療的患者；（4）凝血功能障礙病人；（5）嚴(yán)重低氧血癥（PaO2/FIO2＜60mmHg）；（6）重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷后7天內(nèi)；（7）肺癌、艾滋病患者，正在接受化療治療的腫瘤患者，正在使用激素治療且強(qiáng)的松劑量大于20mg/d的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予抗感染、祛痰、機(jī)械通氣、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。抗生素選用頭孢他啶注射液，生理鹽水100mL+注射用頭孢他啶針2.0g靜脈滴注，1日2次。

2.2 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用大黃丹參小復(fù)方煎劑口服。由醫(yī)院藥房煎藥機(jī)統(tǒng)一煎藥，真空包裝發(fā)放，1日1次。

2 組以7d為1個(gè)療程，療程結(jié)束后進(jìn)行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)觀察2組患者治療前后病情以及檢測(cè)指標(biāo)的變化，包括LPS、APACHEⅡ評(píng)分、細(xì)胞免疫功能（CD4、CD4/CD8）、免疫相關(guān)細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）及炎癥因子CRP水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.3 治療結(jié)果

3.3.12 組LPS、CRP及APACHEII評(píng)分比較見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后LPS、CRP及APACHEⅡ評(píng)分比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組治療前后LPS、CRP及APACHEⅡ評(píng)分比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別治療組30對(duì)照組例數(shù)時(shí)間治療前治療后治療前治療后30 LPS（Pg/mL）CRP（mg/L）APACHEⅡ28.24±15.3098.07±72.0917.27±5.11 17.88±9.58*▲48.98±48.50*15.63±4.66*27.62±13.1680.81±61.5116.13±4.09 26.94±7.7655.49±53.05*17.27±6.71

3.3.22 組細(xì)胞因子水平變化比較見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子水平變化比較（±s）Pg/mL

表2 治療組與對(duì)照組治療前后細(xì)胞因子水平變化比較（±s）Pg/mL

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別治療組30對(duì)照組例數(shù)時(shí)間治療前治療后治療前治療后30 TNF-αIL-1βIL-6 27.74±10.6912.53±6.3750.67±33.11 15.50±7.38*▲8.34±2.88*▲21.62±15.40*▲29.49±15.8315.10±9.5749.63±33.44 24.92±14.7414.17±8.9031.09±20.43*

3.3.32 組免疫指標(biāo)變化比較見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（±s）Pg/mL

表3 治療組與對(duì)照組治療前后免疫指標(biāo)變化比較（±s）Pg/mL

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別治療組30對(duì)照組例數(shù)時(shí)間治療前治療后治療前治療后30 CD4CD4/CD827.14±10.600.97±0.54 31.29±9.68*▲1.23±0.47*▲26.48±11.151.09±0.94 26.60±10.531.10±0.85

4 討論

膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展與感染、炎癥、免疫和凝血系統(tǒng)功能改變等因素有關(guān)，具有復(fù)雜的病理生理機(jī)制，是多種疾病的重要環(huán)節(jié)和病理基礎(chǔ)[1]。我們?cè)诳垢腥镜耐瑫r(shí)要重視抗生素使用后內(nèi)毒素的釋放問(wèn)題。嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞等合成和釋放多種促炎細(xì)胞因子，如TNF-a、IL-1β、IL-6、顆粒酶等，而這些促炎因子誘導(dǎo)并加速淋巴細(xì)胞（包括B細(xì)胞和T細(xì)胞）特別是CD4細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致膿毒癥免疫抑制狀態(tài)形成。機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫抑制被認(rèn)為是嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[2]。T細(xì)胞亞群是免疫系統(tǒng)功能最重要的一大細(xì)胞群，參與細(xì)胞免疫。CD4表示輔助性誘導(dǎo)性T細(xì)胞亞群，CD8表示抑制性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群，CD4/CD8在一定程度上反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)。

大黃具有較強(qiáng)的抗菌作用，且同時(shí)能減少大腸桿菌內(nèi)毒素的釋放，大黃的這種特征將有利于內(nèi)毒素血癥的治療。丹參具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。張會(huì)云等[3]選取了具有活血化瘀作用的血必凈注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療內(nèi)毒素血癥引發(fā)的MODS，提示治療組內(nèi)毒素水平明顯下降，蛋白C活性水平升高及臨床化驗(yàn)指標(biāo)好轉(zhuǎn)（P＜0.01），28d存活率明顯升高（P＜0.05）。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，重癥感染導(dǎo)致膿毒血癥主要是因毒而起，內(nèi)外之毒相互交織而成，為虛實(shí)夾雜之證。該病主要為陽(yáng)氣未復(fù)，邪熱熾盛，正邪交爭(zhēng)，陰津耗損，多屬于血痰證證型。而毒又有內(nèi)外之別。外者，來(lái)自六淫之邪，時(shí)疫之氣；內(nèi)者，來(lái)自體內(nèi)水液代謝失常。人體外感毒邪后，耗損正氣，正氣不足則外毒由表入里，臟腑功能失調(diào)，而使內(nèi)毒漸起。熱毒內(nèi)盛耗傷氣陰，則氣陰虧虛；瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)，則氣血運(yùn)行失常。大黃聯(lián)合丹參，其功效主以化瘀、解毒，輔以通腑泄熱，清熱涼血，清解內(nèi)外之毒，維護(hù)人體正氣，保護(hù)臟腑功能。二者合用，通過(guò)減少抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放，清除相關(guān)細(xì)胞因子并對(duì)內(nèi)毒素所致免疫功能障礙具有調(diào)節(jié)作用，起到“菌毒同治”之效。

本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者在治療過(guò)程中加用化瘀中藥（大黃、丹參）后內(nèi)毒素水平明顯下降，TNF-a、IL-1β、IL-6、CRP水平以及APACHEII評(píng)分同時(shí)下降，而免疫功能能夠得到改善。據(jù)此，我們推測(cè)化瘀法可通過(guò)減少抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放，清除相關(guān)細(xì)胞因子而對(duì)內(nèi)毒素所致免疫功能障礙具有保護(hù)作用。

[1]OberholzerA,OberholzerC,MoldawerLL.Sepsis syndromes：Under standing the role of innateand acquired immunity.Shock，2001，16（2）：83

[2]Hotchkiss RS，Karl IE.The pathophysiology and treatment of sepsis.N Engl J Med，2003，348（2）：138

[3]張會(huì)云，曹書華，王今達(dá).活血化瘀法對(duì)多臟器功能障礙綜合征內(nèi)毒素血癥作用的臨床研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（12）：1342

R563.105文獻(xiàn)識(shí)別碼A

1672-397X（2014）03-0036-02

王志軍（1979-），男，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治急癥、危重病。

陳偉，cwdoctor@163.com

2013-10-23

上海市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（2009166）

編輯：王沁凱岐軒