CIC基因斷裂的未分化小圓細胞腫瘤1例報告并文獻回顧

劉浩然，王倩榮，張紅梅

1.空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院學員四大隊，陜西 西安 710032；

2.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安 710032

未分化小圓細胞腫瘤（undifferentiated small round cellsarcomas，USRCS）是一種EWSR1基因陰性的高侵襲性惡性腫瘤，進展迅速、預后不良，易出現肺轉移，在兒童和青年人群好發(fā)［1］。顯微鏡檢顯示，USRCS主要由體積小到中型的圓形或橢圓形細胞構成，呈實性片狀分布，中間有少量膠原纖維。這種典型的形態(tài)學特征及高侵襲性與尤文肉瘤的表現一致［2］，故在臨床上也被稱為“尤文樣肉瘤”［3］。兩者的惡性程度和臨床表現不同，需要加以鑒別。USRCS具有特異基因突變，主要表現為19q13.2位置CIC基因的斷裂融合，形成CIC-DUX4、CIC-FOXO4融合基因，在軟組織惡性腫瘤中多見［2］。西京醫(yī)院收治1例CIC基因斷裂USRCS患者，癥狀典型，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，48歲，2016年12月發(fā)現右上臂外側近肘部一杏仁大小、無痛包塊，未診治。2017年10月包塊增大至雞蛋大小，伴疼痛，當地醫(yī)院于2017年10月18日進行腫瘤切除術，術后病理學檢查：右肘部黏液樣骨外軟組織惡性腫瘤。術后近3月（2018年1月7日）發(fā)現腫瘤復發(fā)并伴肺轉移，遂來空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院就診。查體：右上臂近肘部見長約15 cm手術瘢痕，局部可觸及約10 cm包塊，質硬、輕壓痛。會診當地醫(yī)院病理學檢查：腫瘤細胞主要為小圓細胞，其余可呈紡錘形或卵圓形，中等細胞質，內有較多粗大纖維板，有絲分裂多見，部分細胞發(fā)生明顯的黏液樣變（圖1）。熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，FISH）檢測：計數50個細胞，其中24個是2紅/綠融合信號，20個為1紅/綠融合信號，6個為2紅2綠信號，陽性細胞比例為52%；提示：CIC基因斷裂（圖2）。進一步行胸部電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）：兩肺可見多發(fā)性結節(jié)，直徑較大者達1.5 cm，提示雙肺轉移（圖3）。骨發(fā)射型計算機斷層掃描（emission computed tomography，ECT）未見異常。上肢磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：右肘關節(jié)附近軟組織不規(guī)則異常信號，范圍4.2 cm×3.6 cm×10.7 cm（左右徑/前后徑/上下徑），附近肌肉水腫，肌腱周圍可見片狀長T2信號，肘關節(jié)間隙內見長T2信號影，提示腫瘤復發(fā)（圖4）。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史17年。

圖1 USRCS病理圖像Fig.1 Pathological examination of USRCS

圖2 FISH檢測圖像Fig.2 FISH analysis

圖3 肺轉移瘤CT圖像Fig.3 CT images of the patient with metastatic tumors in lungs

圖4 右肘腫瘤MRI圖像Fig.4 MRI images of right elbow

結合病理及影像學結果診斷為右上臂小圓細胞腫瘤（CIC基因融合相關）術后復發(fā)（Ⅳ期），雙肺轉移瘤。該患者于2017年12月12日接受表柔比星（100 mg）化療1個周期，右肘部包塊無明顯縮小，但局部疼痛緩解。2018年1月7日復查提示雙肺轉移性結節(jié)增大增多，右上臂病變基本穩(wěn)定，根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1標準評估為病情進展（progressive disease，PD）。2018年1月9日起口服抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼（每日250 mg），未出現高血壓、皮疹等不良反應，治療1個月后復查（2018年2月6日），胸部CT提示雙肺結節(jié)影明顯縮小、減少（圖5）。此后口服持續(xù)該藥（每日250 mg）治療，并定期隨訪，疾病穩(wěn)定。

圖5 甲磺酸阿帕替尼治療前后肺部CT圖像Fig.5 Metastatic tumors in the lungs shrank after apatinib mesylate oral therapy

2 討 論

小圓細胞腫瘤是一組具有獨特形態(tài)學特征的惡性腫瘤，包括尤文肉瘤、原始神經外胚層腫瘤、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤等類型，其中大部分都伴有特異性的染色體易位。部分USRCS缺乏特異性的分化株［3］，分類困難，易誤診誤治。特別是與同屬小圓細胞腫瘤的尤文肉瘤，在細胞學、組織學、免疫組織化學和臨床特征上均有相似之處，較難鑒別，易被誤診為同一種疾病。

最近研究發(fā)現了USRCS中特異的融合基因，在鑒別診斷方面有著重大的意義，包括：CIC-DUX4，多由t(4；19)(q35；q13)、t(10；19)(q26；q13)染色體畸形產生；BCOR-CCNB3，常伴X染色體倒置；BCOR-CCNB3［2，4-7］等。其中以CICDUX4型的USRCS最為常見，占所有報道患者的66%［2，6，8］。尤文肉瘤基因變異為22號染色體EWSR1基因和位于11q24的FLI1基因發(fā)生嵌合，FLI1是編碼ETS轉錄因子基因中的一員［9］，FISH可檢測到EWSR1陽性；而各種基因型的USRCS均表現為EWSR1陰性。

CIC基因位于19q13，可表達一類具有高遷移率的轉錄抑制因子，在小腦組織中過表達，具有一段與ETV啟動子特異性結合的DNA區(qū)域，可抑制PEA3亞家族轉錄因子ETV1/4/5表達，調節(jié)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號通路［10-11］。CIC基因常與4q35或10q26.3上的DUX-4基因融合，形成CIC-DUX4嵌合體能激發(fā)CIC轉錄活性，上調NIH/3T3成纖維細胞轉化通路［4］，導致CIC下游轉錄紊亂。CIC-DUX4融合使CIC的轉錄抑制作用消失，導致ETV1/4/5在mRNA和蛋白質水平過表達［4，9，12-13］。本例USRCS患者檢測到CIC基因斷裂。

USRCS發(fā)病年齡文獻統計為6～62歲，平均27歲，男女比例1.00∶1.31。兒童或青少年多見，女性稍多，本例患者為48歲成年女性。USRCS原發(fā)多表現為軟組織腫瘤，主要發(fā)生于體表，四肢和軀干發(fā)病率一致，原發(fā)于消化系統［14］或骨［3］的病例相對罕見。USRCS具有高度侵襲性，早期易出現轉移，以肺和腦為主。而大部分尤文肉瘤以骨為原發(fā)灶，侵襲性較低，對化療反應較好［7］。在組織形態(tài)、免疫組織化學、分子生物學特征方面USRCS與尤文肉瘤不盡相同，盡管均為小圓形細胞腫瘤，且細胞基質富含葡萄糖［4，15-16］，但USRCS具有多形性，內含較大的核仁和粗糙的染色體［17］；尤文肉瘤和USRCS都可表現為CD99陽性，但大部分CIC-DUX4融合肉瘤僅為局灶陽性或陰性，尤文肉瘤呈彌漫性陽性［7］。

USRCS的診斷以病理及免疫組織化學檢查為主，可用FISH進一步確診。腫瘤外觀可表現為灰白色結節(jié)，內有粗大纖維隔板將腫瘤分成小葉狀。鏡下可見多種細胞形態(tài)，以均勻圓形為主，還可觀察到卵圓形、梭形、上皮樣細胞，細胞核較大，核分裂象多見；細胞質為囊狀，呈弱嗜酸性，細胞排列緊密；基質的黏液樣變是USRCS細胞的最典型特征［18］，這也是不同于尤文肉瘤的重要鑒別點。免疫組織化學標志物顯示，CD99陽性、ETV1/4/5陽性、核受體WT1陽性、NKX2.2陰性。FISH是診斷USRCS的金標準，提示CIC斷裂陽性，EWSR1斷裂陰性。國外研究［19］亦有研究顯示，FISH結果存在約14%假陰性，因此，臨床診斷要綜合評估免疫組織化學臨床癥狀、細胞形態(tài)、免疫組織化學等多方面特點，條件允許時還可進行轉錄組測序。

檢索既往文獻［2，4-7，9，15-16，20-26］，第1例USRCS由Richkind等［25］于1996年報道，此后國外先后報道44例典型USRCS病例，其中33例發(fā)生t（4；19）（q35；q13.1）斷裂，11例為t（10；19）(q26.3；q13）型，提示t（4；19）型患者占大多數。最常見的USRCS原發(fā)部位為四肢和腹股溝（22例），最少見為腦（僅1例）。59%的患者發(fā)生轉移（26例），包括肺、骨、腦、腹膜等部位，其中最常見轉移部位為肺（18例，占69%）。治療方法主要包括局部手術、放療和化療，確診后中位生存時間為15.4個月。

USRCS的化療敏感性有限，易對傳統化療方案迅速耐藥，總體預后差。本例患者采取蒽環(huán)類藥物化療后效果不佳，肺部病灶迅速進展。甲磺酸阿帕替尼可選擇性地作用于血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），在既往研究報道及臨床實踐中對軟組織肉瘤有明確療效 。本例患者嘗試應用甲磺酸阿帕替尼（每日250 mg）治療，無進展生存時間（progression free survival，PFS）超過6個月，雖劑量較低，但評估療效顯示肺轉移病灶控制良好，不良反應可耐受，為CIC基因斷裂的USRCS提供了新的治療思路。