甲狀腺乳頭狀癌伴發(fā)橋本甲狀腺炎的臨床研究

張 艷，王文棟，蘭霞斌，陳 超

1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科，浙江 杭州 310022；

2.浙江省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科，浙江 杭州 310022；

3.浙江省頭頸腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310022

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，也是近10年內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)較快的惡性腫瘤之一［1］。2006年—2016年，全球甲狀腺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)50%［1-2］。在中國(guó)，甲狀腺癌已成為30歲以下年輕女性最高發(fā)的惡性腫瘤［3］。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌最常見(jiàn)的病理學(xué)類型，占所有甲狀腺癌的85%左右［4］。PTC發(fā)病率近幾十年來(lái)不斷升高［5］。橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是最常見(jiàn)的一種自身免疫性甲狀腺炎［6］。在近10多年內(nèi)HT發(fā)病率逐年增高，與PTC發(fā)病率的變化一致，因此有學(xué)者推測(cè)兩者之間存在一定的關(guān)系［7］。1955年，Dailey等［8］最早報(bào)道HT和PTC之間的關(guān)系，之后又有眾多學(xué)者對(duì)兩者之間的關(guān)系進(jìn)行深入研究，但研究結(jié)果一直存在爭(zhēng)議。一些學(xué)者認(rèn)為HT和PTC具有一定的相關(guān)性，而另一些學(xué)者則認(rèn)為兩者之間無(wú)顯著相關(guān)性。本文回顧性分析306例PTC手術(shù)患者的臨床及病理學(xué)資料，探討HT與PTC的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014—2015年期間在中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科行甲狀腺癌手術(shù)治療的首診患者，將研究對(duì)象根據(jù)是否伴發(fā)HT進(jìn)行分組及比較分析。符合以下條件者納入本項(xiàng)研究：①術(shù)后病理學(xué)檢查明確診斷為PTC；② 外科首診病例，術(shù)前未接受過(guò)其他腫瘤相關(guān)治療；③未合并其他惡性腫瘤；④ 既往無(wú)甲狀腺或頸部淋巴結(jié)手術(shù)史；⑤ 采用開(kāi)放性甲狀腺手術(shù)方式。

1.2 術(shù)前檢查

應(yīng)用西門(mén)子Centaur XP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。正常值參考范圍TSH為0.380～4.340 μU/mL、TPOAb為0.0～60.0 U/mL、TgAb為0.0～60.0 U/mL。應(yīng)用羅氏E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），正常值參考范圍為1.40～78.00 ng/mL。

1.3 手術(shù)方法

手術(shù)方式為單側(cè)甲狀腺腺葉（或雙側(cè)甲狀腺腺葉）及峽部切除、同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若臨床診斷或淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)診斷側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需同期行治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富且有較高資質(zhì)的本院頭頸腫瘤外科醫(yī)師完成。根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍上界至環(huán)狀軟骨、下界至無(wú)名靜脈、外側(cè)至動(dòng)脈鞘、后方達(dá)椎前筋膜，包括氣管前淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)及甲狀腺周?chē)馨徒Y(jié)。

1.4 病理學(xué)診斷

HT及PTC診斷以術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為依據(jù)，由本院病理科醫(yī)師統(tǒng)一出具報(bào)告。所有患者術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果均明確報(bào)告PTC，同時(shí)報(bào)告HT或淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者定義為PTC伴發(fā)HT組，其余定義為PTC組。病理學(xué)報(bào)告詳細(xì)描述腫瘤最大直徑、甲狀腺被膜侵犯情況、病灶數(shù)目、淋巴結(jié)位置和數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。腫瘤病理學(xué)分期采用2017年第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分化型甲狀腺癌分期指南。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理研究數(shù)據(jù)，定量資料采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，多因素分析采用二元logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC患者的臨床病理學(xué)特點(diǎn)

本研究共有PTC患者306例，其中男性63例，女性243例，男女比例約為1∶4。患者年齡為18～71歲，中位年齡為46歲，＜55歲246例，≥55歲60例。女性PTC患者占總患者群的79%（243例），平均年齡為（46.2±10.6）歲，年齡范圍為18～71歲，中位年齡為47歲。男性PTC患者占總發(fā)病患者群的21%（63例），平均年齡為（41.9±11.3）歲，年齡范圍為20～64歲，中位年齡為42歲。女性患者發(fā)病的平均年齡較男性患者大，且兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

本研究中，306例PTC患者腫瘤最大直徑范圍為0.1～4.0 cm，平均值為（0.7±0.3）cm；甲狀腺乳頭狀微小癌262例，占85.6%；甲狀腺被膜侵犯142例，占46.4%；多發(fā)病灶50例，占比16.3%。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃所得的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目范圍為0～18枚，平均值為（2.8±2.9）枚。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例，占比22.5%，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目范圍為1～16枚，平均值為（2.2±2.4）枚。無(wú)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。腫瘤分期Ⅰ期296例，占96.7%；Ⅱ期10例，占3.3%。

2.2 單因素分析比較PTC伴發(fā)HT組和PTC組之間的特點(diǎn)

本研究中，PTC伴發(fā)HT 的患者42例（PTC+HT組），占總樣本的13.7%，PTC未伴發(fā)HT的患者264例（PTC組），占總樣本的86.3%。PTC+HT組內(nèi)女性患者占93%（39例），PTC組內(nèi)女性患者占77%（204例），PTC+HT組內(nèi)女性比例顯著高于PTC組（P=0.022）。PTC+HT組平均發(fā)病年齡（45.1±9.4）歲，PTC組平均發(fā)病年齡（45.3±11.1）歲，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.913）。在病理學(xué)檢查結(jié)果方面比較，兩組數(shù)據(jù)在腫瘤最大直徑、是否微小癌、被膜侵犯、病灶數(shù)目、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期方面無(wú)顯著差異。PTC+HT組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目的平均值為（5.0±3.4）枚，而PTC組的平均值為（2.5±2.7）枚，較PTC+HT組顯著減少（P=0.000，表1）。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面比較，PTC+HT組TSH均值為（3.28±1.91）μU/mL，PTC組為（2.12±1.29）μU/mL，PTC+HT組TSH均值顯著高于PTC組（P=0.000）。PTC+HT組內(nèi)TPOAb陽(yáng)性比例為55%，TgAb陽(yáng)性比例為69%，均顯著高于PTC組（TPOAb陽(yáng)性14%，TgAb陽(yáng)性13%）（P=0.000）。Tg陽(yáng)性比例在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.752，表2）。

表1 PTC+HT組和PTC組的臨床病理學(xué)特點(diǎn)Tab.1 Clinicopathologic characteristics of PTC+HT group and PTC group

表2 PTC+HT組和PTC組術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)Tab.2 Preoperative laboratory results of PTC+HT group and PTC group

2.3 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與HT的關(guān)系

在本次研究的306例PTC患者中，發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN1a患者共有69例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目范圍為1～16枚，中位數(shù)為1枚，四分位數(shù)為（1枚，2枚），88%的pN1a患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～3枚。PTC+HT組pN1a患者為9例，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目范圍為1～6枚，中位數(shù)為2枚，四分位數(shù)為（2枚，3枚）。PTC組pN1a患者為60例，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目范圍為1～16枚，中位數(shù)為1枚，四分位數(shù)為（1枚，2枚）。兩組間進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示在pN1a病例中PTC+HT組的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目顯著大于PTC組（P=0.017）。對(duì)69例pN1a病例進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目存在顯著相關(guān)性（Spearman相關(guān)系數(shù)為0.582，P=0.000，圖1）。

2.4 多因素logistic回歸分析影響PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素

本研究通過(guò)多因素logistic回歸分析影響PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，其中患者性別、年齡和甲狀腺被膜是否侵犯對(duì)PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著影響（P＜0.05），而是否伴發(fā)HT、腫瘤最大直徑及是否多發(fā)病灶對(duì)PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)顯著影響（P＞0.05）。男性PTC患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是女性的2.5倍（OR=2.538）。年齡與PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)（OR=0.971），即患者年齡越小，出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。腫瘤侵犯甲狀腺被膜者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是甲狀腺被膜未受侵患者的2.5倍（OR=2.486，表3）。

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)總數(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)性Fig.1 Correlation of metastatic central lymph node number and total central lymph node number

表3 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素回歸分析Tab.3 Multivariate regression analysis of factors associated with central lymph node metastasis in PTC

3 討 論

甲狀腺癌是目前頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性人群中高發(fā)的惡性腫瘤之一［9］。女性甲狀腺癌標(biāo)化發(fā)病率是男性的2.5～4.0倍［10-11］。本研究中女性PTC患者是男性的4倍，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符［10-11］。多數(shù)研究者認(rèn)為，甲狀腺癌發(fā)病年齡在兩性之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12-13］，但也有研究發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病年齡較女性平均晚1.5歲［14］。本研究中，女性PTC患者發(fā)病的平均年齡較男性大4.3歲。由于本研究對(duì)象僅為PTC，與既往研究中甲狀腺癌的定義有所差異。雖然甲狀腺癌中乳頭狀癌的比例高達(dá)70%～96%［12，14］，但不能排除其他病理學(xué)類型的影響，建議今后開(kāi)展大樣本、多中心的研究，明確PTC發(fā)病年齡在兩性之間的差異。

在流行病學(xué)研究中，PTC和HT的相關(guān)性已得到一致認(rèn)可，HT人群中PTC發(fā)病率顯著增高［15-16］。同時(shí)也有許多研究者在分子基因水平發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系［17-19］。RET/PTC基因重排是PTC發(fā)生過(guò)程中的特異性標(biāo)志，多項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道RET/PTC基因重排在HT患者中也存在，甚至在Wirtschafter等［17］的研究中發(fā)現(xiàn)RET/PTC基因重排在HT患者中的發(fā)生率高達(dá)90%。

在HT對(duì)PTC預(yù)后影響方面的研究目前尚有較多爭(zhēng)議，較為主流的觀點(diǎn)認(rèn)為PTC伴發(fā)HT預(yù)后較好［20-21］。Lee等［22］通過(guò)對(duì)38項(xiàng)研究中10 648例PTC病例的臨床病理學(xué)資料進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，PTC伴發(fā)HT在女性中高發(fā)（OR=2.7）、多灶性發(fā)生率高（OR=1.5）、甲狀腺被膜外侵發(fā)生率低（OR=1.3）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低（OR=1.3），此外無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）顯著增高。倫語(yǔ)等［23］通過(guò)分析676例PTC資料發(fā)現(xiàn)，PTC伴發(fā)HT組的腫瘤直徑顯著小于未伴發(fā)HT組［（1.84±0.93）cmvs（2.24±1.38）cm，P＜0.001］、TNM Ⅲ/Ⅳ分期的比例顯著低于未伴發(fā)HT組（7.0%vs20.5%，P=0.001）。

此外，也有部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否伴發(fā)HT對(duì)PTC的預(yù)后無(wú)顯著影響。Gul等［24］及Mazokopakis等［25］通過(guò)對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者的臨床病理學(xué)資料分析發(fā)現(xiàn)是否伴發(fā)HT對(duì)甲狀腺癌患者的組織病理學(xué)檢查結(jié)果無(wú)顯著影響。茅建婭等［26］通過(guò)對(duì)495例PTC病例的臨床病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PTC伴發(fā)HT組與未伴發(fā)HT組相比，在腫瘤發(fā)病年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶性及是否微小癌方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，PTC伴發(fā)HT在女性中多見(jiàn)，但在腫瘤發(fā)病年齡、腫瘤最大直徑、是否微小癌、是否多灶性、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期方面與未伴發(fā)HT的PTC無(wú)顯著差別。因此，目前尚不能明確HT對(duì)PTC的生物學(xué)行為有顯著影響。

HT又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，病變以甲狀腺內(nèi)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及廣泛代替甲狀腺實(shí)質(zhì)為特征［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，PTC伴發(fā)HT病例中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目顯著增多，與甲狀腺內(nèi)炎癥細(xì)胞反應(yīng)密切相關(guān)。關(guān)于HT對(duì)PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，目前仍有較大的爭(zhēng)議。孫文文等［27］的研究發(fā)現(xiàn)PTC伴發(fā)HT患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低（20.4%vs38.3%，P=0.008），倫語(yǔ)等［23］的研究則認(rèn)為PTC伴發(fā)HT患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與未伴發(fā)HT患者無(wú)顯著差異（39.5%vs40.3%，P=0.874），而鄭荊洲等［28］的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺微小癌伴發(fā)HT為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及頸側(cè)區(qū)合并中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，PTC伴發(fā)HT組與未伴發(fā)HT組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著差別，此外，多因素logistic回歸分析結(jié)果同樣顯示，HT和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)顯著相關(guān)性。但對(duì)發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的69例PTC患者進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)HT組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目顯著大于未伴發(fā)HT組（P=0.017），通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)總數(shù)顯著相關(guān)（P=0.000）。伴發(fā)HT的PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)目顯著增多，若有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目也顯著增多，因此，PTC伴發(fā)HT的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃必須徹底。

HT 是一種自身免疫性甲狀腺疾病，血清檢測(cè)時(shí)存在多種自身免疫性抗體，其中以TPOAb和TgAb最為常見(jiàn)。本研究中PTC伴發(fā)HT 組Tg Ab和T P OAb陽(yáng)性比例顯著增高，與HT的臨床特征相符。TgAb和TPOAb對(duì)甲狀腺癌的影響目前尚有較大爭(zhēng)議。Paparodis等［29］研究發(fā)現(xiàn)在HT患者中，TPOAb滴度較高者甲狀腺癌發(fā)生率較低，推測(cè)TPOAb是抑制甲狀腺癌發(fā)生的保護(hù)因素。而倫語(yǔ)等［23］的研究則認(rèn)為T(mén)gAb和TPOAb是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

HT甲狀腺實(shí)質(zhì)不斷受到破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能減退，反饋性引起患者體內(nèi)TSH水平升高。倫語(yǔ)等［23］及劉友忠等［30］的研究均發(fā)現(xiàn)伴發(fā)HT的PTC患者TSH濃度較未伴發(fā)HT的患者顯著升高。本研究中PTC伴發(fā)HT組的TSH平均濃度為（3.28±1.91）μU/mL，顯著高于未伴發(fā)HT組的（2.12±1.29）μU/mL，與既往研究結(jié)果相符。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺上皮細(xì)胞增殖及功能的生長(zhǎng)因子，TSH水平升高是促進(jìn)PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，HT患者TSH水平升高可能是其PTC發(fā)病率增高的主要原因之一。

目前HT與PTC之間的關(guān)系無(wú)明確定論。本研究結(jié)果顯示，PTC伴發(fā)HT預(yù)后無(wú)顯著改善或惡化。與部分學(xué)者提出的HT改善PTC預(yù)后的結(jié)論相悖，建議進(jìn)行多中心及前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，HT患者TSH水平顯著升高，提示HT患者發(fā)生PTC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，建議密切隨訪。本研究發(fā)現(xiàn)PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)總數(shù)相關(guān)，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)總數(shù)與HT顯著相關(guān)，我們推測(cè)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與淋巴結(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)，但目前無(wú)充分的臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)理論支持，需要進(jìn)一步通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)。本研究缺乏側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)資料，我們推測(cè)與體檢早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的概率增高和早期治療的比例增高有關(guān)，此外也可能與本院就診患者選擇偏好有關(guān)，我院甲狀腺癌首診患者較少，側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移二次手術(shù)的患者較多，建議行多中心研究，并且納入二次手術(shù)患者的資料，以進(jìn)一步分析PTC與HT之間的關(guān)系。