中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組，中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理共識(shí)專(zhuān)家組

靶向治療是乳腺癌系統(tǒng)治療的標(biāo)準(zhǔn)手段之一。對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclindependent kinase，CDK）4/6、多聚二磷腺苷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］等通路抑制劑的深入研究已使多種靶向藥物獲批用于乳腺癌臨床實(shí)踐。盡管普遍認(rèn)為靶向治療相對(duì)于化療存在高特異性、低毒性的優(yōu)勢(shì)，但靶器官外正常信號(hào)通路的阻斷，以及可能存在的脫靶效應(yīng)等，仍使得部分患者可能因治療發(fā)生不良反應(yīng)，并影響患者治療時(shí)長(zhǎng)和生存預(yù)后。不良反應(yīng)的預(yù)防和管理對(duì)藥物的規(guī)范化應(yīng)用，以及避免依從性不足導(dǎo)致的療效低估極為重要，因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組及中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理共識(shí)專(zhuān)家組討論起草了《中國(guó)乳腺癌靶向治療藥物安全性管理專(zhuān)家共識(shí)》，旨在為臨床醫(yī)師的乳腺癌靶向治療用藥決策與全程管理提供參考。

1 背景

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2015年，中國(guó)新發(fā)乳腺癌病例約27萬(wàn)例，因乳腺癌致死患者約7萬(wàn)例［1］。近年來(lái)，有關(guān)乳腺癌分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的研究逐步揭示了其發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中的重要信號(hào)通路，相應(yīng)的靶向治療藥物如HER2抑制劑，如大分子單抗類(lèi)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗（T-DM1），以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等逐步應(yīng)用于臨床。另外，mTOR-PI3K-AKT通路抑制劑，如依維莫司、alpelisib，CDK4/6抑制劑帕博西尼、PARP抑制劑奧拉帕尼等也在國(guó)內(nèi)外相繼獲批。新的靶向治療藥物給患者帶來(lái)了更多的治愈和生存希望，但同時(shí)也使部分患者可能因治療發(fā)生不良反應(yīng)。靶向藥物的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療不同，同時(shí)由于靶點(diǎn)和通路的差異，不同靶向藥物的不良反應(yīng)譜不盡相同。如何有效地預(yù)防和管理治療相關(guān)的不良反應(yīng)，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)之一。

由于拮抗靶點(diǎn)的差異，乳腺癌靶向治療中的常見(jiàn)不良反應(yīng)與藥物類(lèi)型密切相關(guān)（表1）。

2 不良反應(yīng)管理的總體原則

2.1 不良反應(yīng)的預(yù)防

患者篩選、治療方案決策及密切監(jiān)測(cè)可協(xié)助不良反應(yīng)的預(yù)防。選擇合適患者時(shí)，應(yīng)排除該類(lèi)型不良反應(yīng)相應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，避免具有協(xié)同損害效應(yīng)的聯(lián)合治療方案，并按照設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)密切監(jiān)測(cè)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和臨床指標(biāo)變化。

2.2 不良反應(yīng)的處理原則

由于治療靶點(diǎn)的差異，不同靶向治療的不良反應(yīng)譜往往不同。明確每種靶向藥物對(duì)應(yīng)的常見(jiàn)不良反應(yīng)高發(fā)人群、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)長(zhǎng)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，加強(qiáng)宣教對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段密切關(guān)

注，并及時(shí)給予對(duì)癥處理，中度至重度不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)暫?；蚪K止給藥。對(duì)重癥患者應(yīng)及時(shí)給予專(zhuān)科會(huì)診，與血液科、消化科、心內(nèi)科等多學(xué)科專(zhuān)家之間保持密切合作在臨床操作中具有重要意義［37］。

表1 常見(jiàn)乳腺癌靶向治療藥物的不良反應(yīng)及其發(fā)生率

3 不良反應(yīng)處理細(xì)則（按器官/系統(tǒng)分類(lèi)）

3.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

乳腺癌靶向治療的常見(jiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等?？笻ER2靶向藥物中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療患者的血液學(xué)毒性較為少見(jiàn)，3級(jí)以上的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率均＜1%，但與化療聯(lián)合時(shí)發(fā)生率升高［38-39］。T-DM1最為常見(jiàn)的則為血小板減少癥。此外，PARP抑制劑和CDK4/6抑制劑治療的血液學(xué)毒性也較為常見(jiàn)（表1）［35］。

3.1.1 血小板減少癥

T-DM1是曲妥珠單抗和美坦新的偶聯(lián)物，在早期及晚期乳腺癌的應(yīng)用都得到了國(guó)際指南的推薦。在早期乳腺癌新輔助治療后存在殘留病灶的患者中輔助應(yīng)用可以顯著提高患者的3年無(wú)侵襲性疾病生存率（invasive disease-free survival，iDFS）（77.0%～88.3%，HR=0.5，P＜0.000 1），降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也是晚期乳腺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，其在使用中會(huì)出現(xiàn)血小板減少癥的不良反應(yīng)，在全球人群中，T-DM1治療患者所有級(jí)別的血小板減少癥發(fā)生率為25.0%～31.0%，≥3級(jí)發(fā)生率為2.0%～15.0%；在亞洲人群中，這一不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，所有級(jí)別發(fā)生率達(dá)52.5%～69.8%，≥3級(jí)發(fā)生率為29.8%～45.0%［13-20］。中國(guó)人群的血小板減少癥發(fā)生率與既往研究中的亞洲人群類(lèi)似，應(yīng)予以警惕。T-DM1相關(guān)血小板減少癥的機(jī)制尚未闡明，但目前基礎(chǔ)研究認(rèn)為可能與巨核細(xì)胞內(nèi)吞T-DM1相關(guān)，內(nèi)吞可能依賴(lài)或不依賴(lài)巨核細(xì)胞表面的FcγRⅡa受體內(nèi)吞后在細(xì)胞內(nèi)釋放的DM1影響巨核細(xì)胞的分化，最終導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙和產(chǎn)生血小板功能損傷有關(guān)［40-41］。血小板計(jì)數(shù)降低通常是一過(guò)性的，可在下一次計(jì)劃用藥前恢復(fù)至0或1級(jí)。血小板計(jì)數(shù)的最低點(diǎn)通常發(fā)生在治療后的第8天［42］。盡管亞洲人群較歐美人群的血小板減少癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高，但并未造成臨床顯著性出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。但在研究中發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者在經(jīng)過(guò)多個(gè)療程治療后，或是曾出現(xiàn)過(guò)血小板減少恢復(fù)后繼續(xù)用藥，這些患者可能存在潛在的持續(xù)性血小板減少風(fēng)險(xiǎn)［43］。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Cancer Institute，NCI）發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版本，血小板減少?lài)?yán)重程度可分為4級(jí)：1級(jí)（75×109至＜100×109/L）、2級(jí)（50×109至＜75×109/L）、3級(jí)（25×109至＜50×109/L）、4級(jí)（＜25×109/L）。

根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說(shuō)明書(shū)給出的劑量調(diào)整建議：2級(jí)（早期患者）和3級(jí)血小板減少的患者需暫停T-DM1給藥，直至恢復(fù)至≤1級(jí)。恢復(fù)后重新開(kāi)始給藥，劑量不變。如果早期患者由于2或3級(jí)血小板減少癥2次推遲給藥，則考慮減量。4級(jí)血小板減少患者的處理與3級(jí)類(lèi)似，但重新開(kāi)始T-DM1給藥時(shí)，劑量需降低一個(gè)水平（3.6 mg/kg調(diào)整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg調(diào)整至2.4 mg/kg）［42］。如果早期患者在2.4 mg/kg仍發(fā)生類(lèi)似事件，則考慮終止治療。若晚期患者發(fā)生3或4級(jí)事件未在末次給藥后42 d內(nèi)緩解至≤1級(jí)，則終止T-DM1給藥。

對(duì)于應(yīng)用T-DM1的患者，基線、每一聯(lián)合方案治療周期第1天（即每3周T-DM1用藥前）及末劑藥物用藥30 d后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)；但也可以更頻繁地進(jìn)行血小板監(jiān)測(cè)，比如每周或按照每例患者具體情況酌情加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率：如存在血小板減少或同時(shí)接受抗凝治療的患者在T-DM1治療期間應(yīng)更密切地監(jiān)測(cè)血小板水平和出血風(fēng)險(xiǎn)［19，42］。絕大多數(shù)血小板減少可以根據(jù)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行暫?；驕p量及停藥處理后恢復(fù)。經(jīng)常規(guī)升血小板治療后效果不佳時(shí)，應(yīng)盡早請(qǐng)血液科專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)給予針對(duì)性的檢查如骨髓穿刺、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）抗體、血小板抗體檢測(cè)等，明確可能的病因后給予對(duì)癥處理。如懷疑免疫性血小板減少癥可考慮使用激素、丙種球蛋白和其他針對(duì)性診療方案［44］。

T-DM1相關(guān)的血小板減少的常規(guī)處理流程見(jiàn)圖1。按照國(guó)際及中國(guó)指南，如無(wú)出血、在血小板＜10×109/L時(shí)應(yīng)預(yù)防性輸注血小板［45］。根據(jù)《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018版）》［46］，當(dāng)出現(xiàn)≥2級(jí)血小板減少時(shí)，給予重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和（或）重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）治療。rhTPO是第一代促血小板生成劑，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在既往國(guó)外臨床研究中發(fā)現(xiàn)，屬于第一代促血小板生成劑的聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)衍生因子（pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor，PEG-rHuMGDF）能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和性抗體，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重、持續(xù)性血小板降低［47］。臨床中曾出現(xiàn)個(gè)別患者在經(jīng)過(guò)多個(gè)療程T-DM1治療后，或是曾出現(xiàn)過(guò)血小板減少恢復(fù)后繼續(xù)用藥的患者，可能存在潛在的持續(xù)性血小板減少風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)少量臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，使用艾曲波帕后，持續(xù)性血小板減少或可恢復(fù)至2級(jí)以下或正常。艾曲波帕乙醇胺片在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為適用于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人（≥18周歲）慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥患者，使血小板計(jì)數(shù)升高并減少或防止出血［48］。

圖1 治療相關(guān)血小板減少的常規(guī)對(duì)癥處理流程

推薦意見(jiàn)1：在T-DM1給藥期間，應(yīng)規(guī)范血小板監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)血小板減少及時(shí)按說(shuō)明書(shū)停藥及減量。出現(xiàn)≥2級(jí)血小板減少時(shí)，如經(jīng)常規(guī)升血小板治療后效果不佳，應(yīng)盡早請(qǐng)血液科專(zhuān)科醫(yī)師會(huì)診，給予相應(yīng)檢測(cè)和處理方案，避免發(fā)展成為持續(xù)性血小板減少癥。中國(guó)少量臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，持續(xù)性血小板減少使用艾曲波帕治療大部分患者有效。

3.1.2 中性粒細(xì)胞減少癥

中性粒細(xì)胞減少癥在PARP抑制劑和CDK4/6抑制劑治療過(guò)程中常見(jiàn)，多發(fā)生在首劑治療開(kāi)始后15 d內(nèi)或最初2個(gè)周期內(nèi)，而在抗HER2藥物和TKI治療中較為少見(jiàn)。其中，CDK4/6抑制劑引起的中性粒細(xì)胞減少，也是導(dǎo)致患者減量或停藥的主要原因。約半數(shù)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的患者需要暫停治療、減量或延緩治療周期，但僅6%的患者需終止治療［35］。

與化療相比，靶向治療所引起的中性粒細(xì)胞減少可快速逆轉(zhuǎn)［35］。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，在開(kāi)始治療前、每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)、前兩個(gè)治療周期的第15天以及有臨床指征時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于前6個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴(yán)重程度為1或2級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)時(shí)間應(yīng)為每3個(gè)月1次、每個(gè)周期開(kāi)始之前以及有臨床指征時(shí)。建議在中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）≥1 000/mm3且血小板計(jì)數(shù)≥50 000/mm3時(shí)接受哌柏西利。對(duì)于出現(xiàn)3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開(kāi)始治療周期，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)＞20%或10%～20%但合并其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）預(yù)防。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)預(yù)期將持續(xù)1周以上＜100/mm3時(shí)，可給予抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒（拉米夫定等）或復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防性治療。發(fā)熱體溫＞38.5 ℃時(shí)，及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療并完善檢查，明確病原體后及時(shí)調(diào)整藥物［49］。

3.1.3 貧血

治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。對(duì)于發(fā)生血紅蛋白水平下降的患者，應(yīng)根據(jù)貧血程度完善檢查，之后給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療，如補(bǔ)鐵、補(bǔ)充維生素B12和（或）葉酸、給予促紅細(xì)胞生成藥物或紅細(xì)胞輸注等（圖2）［50］。

圖2 貧血的常規(guī)對(duì)癥處理流程

3.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

常見(jiàn)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐等，便秘、腹痛、食欲下降、體質(zhì)量減輕等不良反應(yīng)則較為罕見(jiàn)［51］。不同靶向治療手段發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不一（11.0%～95.0%），其中以TKI治療時(shí)最為常見(jiàn)。

腹瀉是乳腺癌靶向治療常見(jiàn)的消化道不良反應(yīng)之一，尤其以TKI如拉帕替尼等需要特別關(guān)注［52］。拉帕替尼治療患者報(bào)告的腹瀉總體發(fā)生率為55.0%～65.0%，≥3級(jí)發(fā)生率為9.0%～14.0%［51］。92.0%的患者腹瀉可痊愈，中位持續(xù)時(shí)間為7～9 d，大多數(shù)為輕中度腹瀉，且不影響用藥（≥80%的患者無(wú)需中斷治療或調(diào)整劑量），但嚴(yán)重腹瀉是拉帕替尼治療患者從臨床試驗(yàn)中退出的常見(jiàn)原因之一［24］。而吡咯替尼和奈拉替尼由于是HER1［表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）］、HER2、HER4不可逆TKI，也帶來(lái)了更多的因“脫靶作用”而造成的不良反應(yīng)的擔(dān)憂(yōu)?！?級(jí)腹瀉發(fā)生率為15.0%～41.0%。TKI引起腹瀉的機(jī)制為，EGFR是氯離子分泌的負(fù)性調(diào)控因子，且在胃腸道黏膜細(xì)胞中高表達(dá)。對(duì)EGFR的抑制會(huì)使細(xì)胞分泌的氯離子增加，從而因電解質(zhì)吸收障礙，產(chǎn)生分泌性腹瀉。此外，對(duì)EGFR的抑制能夠降低腸黏膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)黏膜細(xì)胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，從而腸上皮愈合受損，隨后引起黏膜萎縮，影響腸黏膜功能。

腹瀉按照嚴(yán)重程度可分為5級(jí)：

①1級(jí)：大便次數(shù)比基線每天增加＜4次；與基線相比，造瘺口排出物輕度增加。② 2級(jí)：大便次數(shù)比基線每天增加4～6次；靜脈補(bǔ)液＜24 h；與基線相比，造瘺口排出物中度增加；未影響日常生活。③3級(jí)：大便次數(shù)比基線每天增加≥7次或大便失禁；需要24 h或更長(zhǎng)時(shí)間的靜脈輸液或需要住院治療；與基線相比，造瘺口排出物重度增加；影響個(gè)人日常生活活動(dòng)。④4級(jí)：危及生命（如血流動(dòng)力學(xué)崩潰）。⑤5級(jí)：死亡。TKI所致腹瀉管理流程和藥物調(diào)整方案見(jiàn)圖3，中重度患者可能需要暫停甚至終止用藥［53］。

圖3 TKI所致腹瀉的管理流程［53］

推薦意見(jiàn)2：TKI導(dǎo)致腹瀉時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予膳食調(diào)整、洛哌丁胺或靜脈補(bǔ)液等對(duì)癥治療?！?級(jí)但伴復(fù)雜特性的腹瀉應(yīng)暫停TKI和化療藥物（如有化療），待腹瀉恢復(fù)后酌情以較低劑量重新開(kāi)始治療；4級(jí)腹瀉應(yīng)永久停用TKI。

3.3 心臟毒性

心臟毒性通常表現(xiàn)為左心功能不全如左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、心律不齊、心肌病變、高血壓等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）甚至心臟性死亡?？笻ER2藥物如曲妥珠單抗的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是與化療（如蒽環(huán)類(lèi)藥物）聯(lián)合時(shí)應(yīng)予以高度關(guān)注［8］。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗并未增加心臟相關(guān)不良反應(yīng)［54］。根據(jù)不同的病理學(xué)變化和臨床特征，心臟毒性可劃分為傳統(tǒng)化療藥物（如蒽環(huán)類(lèi)藥物）相關(guān)的Ⅰ型和靶向藥物相關(guān)的Ⅱ型［55］。蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的Ⅰ型心臟毒性可造成不可逆的心肌細(xì)胞破壞，如空泡化、肌纖維排列紊亂甚至壞死。臨床上與左心功能不全或CHF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，有蒽環(huán)類(lèi)藥物治療史的患者亞臨床左心功能不全的發(fā)生率高達(dá)36.0%［55］。曲妥珠單抗則是誘導(dǎo)Ⅱ型心臟毒性的代表藥物，通常導(dǎo)致良性的心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，與可逆的或暫時(shí)性心臟功能損傷。其機(jī)制可能是曲妥珠單抗通過(guò)結(jié)合HER2受體的某一特定抗原表位，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）/AKT信號(hào)通路所致；亦有可能是心肌細(xì)胞HER2蛋白受抑制所致的功能失調(diào)，活性氧過(guò)量堆積導(dǎo)致的細(xì)胞損害。臨床上多表現(xiàn)為亞臨床無(wú)癥狀性LVEF下降和（或）癥狀性心力衰竭。Ⅱ型心臟毒性的危險(xiǎn)因素包括先前或聯(lián)合使用蒽環(huán)類(lèi)藥物或降壓藥物進(jìn)行治療、年齡較大和LVEF處于臨界值的患者［56］。

心功能不全多見(jiàn)于含曲妥珠單抗方案治療的患者。最初開(kāi)展研究時(shí)，曲妥珠單抗與多柔比星方案聯(lián)合應(yīng)用使有癥狀性心衰發(fā)生率顯著升高至29.0%，隨后方案的制定、患者篩選標(biāo)準(zhǔn)和心臟監(jiān)測(cè)流程都進(jìn)行了修改以便降低心臟事件發(fā)生率［57］。近年研究顯示，規(guī)范化曲妥珠單抗治療相關(guān)的心臟事件發(fā)生率較低（累積0.4%～3.8%），且多發(fā)生于開(kāi)始治療后的1年內(nèi)［58］，長(zhǎng)期治療或隨訪期間發(fā)生的心臟事件少見(jiàn)［59］。曲妥珠單抗治療相關(guān)的心功能不全通常易處理且絕大多數(shù)可逆（約80%患者可恢復(fù)至無(wú)癥狀）［60］。

應(yīng)從以下三方面預(yù)防心功能不全事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］：

①患者篩選：不推薦用于有CHF史、高風(fēng)險(xiǎn)未控制的心律不齊、需要藥物治療的心絞痛、臨床明顯的瓣膜疾病和心電圖證實(shí)的透壁性梗死、控制不足的高血壓人群。② 避免有協(xié)同損害效應(yīng)藥物的聯(lián)合應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療時(shí)不能與蒽環(huán)類(lèi)藥物合并使用；早期乳腺癌新輔助治療時(shí)也需謹(jǐn)慎與蒽環(huán)類(lèi)藥物合并用藥，聯(lián)合用藥多柔比星累積劑量應(yīng)≤180 mg/m2，表柔比星≤360 mg/m2。③心功能評(píng)估與監(jiān)測(cè)：治療前充分評(píng)估病史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖、放射性核素血管掃描；治療中每3個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)VEF；治療后2年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)測(cè)LVEF。心功能不全的建議預(yù)防、檢測(cè)和處理流程見(jiàn)圖4。已出現(xiàn)心功能不全的患者繼續(xù)或重新開(kāi)始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無(wú)前瞻性研究。

推薦意見(jiàn)3：應(yīng)通過(guò)排除心血管事件高危人群、避免有協(xié)同損害效應(yīng)藥物的聯(lián)合應(yīng)用和定期進(jìn)行心功能評(píng)估和監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)防抗HER2治療的心臟毒性事件。

推薦意見(jiàn)4：對(duì)于無(wú)癥狀性心功能不全，可繼續(xù)抗HER2治療并頻繁監(jiān)測(cè)LVEF（如6～8周），如LVEF絕對(duì)值下降≥16%或低于正常范圍且下降≥10%，應(yīng)暫?？笻ER2治療，并于3～4周內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)VEF決定是否繼續(xù)抗HER2治療。一旦LVEF無(wú)改善/下降或發(fā)生有癥狀的充血性心衰，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程及時(shí)治療心力衰竭（如ACEI、ARB或β受體阻滯劑等），并建議終止抗HER2治療（除非經(jīng)評(píng)估后獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)）。

3.4 肝腎系統(tǒng)毒性

圖4 抗HER2治療相關(guān)心功能不全的常規(guī)管理流程［61］

常見(jiàn)的肝臟毒性表現(xiàn)包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）的升高，肝炎和肝衰竭等。其中肝炎和肝衰竭的發(fā)生十分罕見(jiàn)（＜1.0%），但可能有致死風(fēng)險(xiǎn)。腎臟毒性如腎衰竭極為罕見(jiàn)，所有藥物的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均＜1.0%。

3.4.1 肝臟毒性

最常見(jiàn)的肝臟毒性表現(xiàn)為ALT和AST的升高，以TKI如拉帕替尼治療患者多發(fā)。應(yīng)在治療開(kāi)始前和治療期間每4～6周評(píng)估并監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)（包括ALT、AST、膽紅素和堿性磷酸酶等），一旦發(fā)生嚴(yán)重的肝功能異常，應(yīng)更密切地監(jiān)測(cè)肝功能變化，及時(shí)給予對(duì)癥及保肝治療，并對(duì)靶向治療方案及劑量進(jìn)行調(diào)整：1級(jí)ALT或AST水平升高（＜3倍正常上限）無(wú)需調(diào)整劑量；基線無(wú)異常的患者發(fā)生2級(jí)（3～5倍正常上限）異常可暫停治療，直至恢復(fù)正常后重新開(kāi)始治療，劑量降低一個(gè)水平，但如基線時(shí)即存在異常的患者無(wú)需暫停或調(diào)整；無(wú)論基線水平是否正常，出現(xiàn)3級(jí)（5～20倍正常上限）上抬的患者均需暫停靶向治療直至恢復(fù)正常水平；如出現(xiàn)4級(jí)（＞20倍正常上限）或復(fù)發(fā)3級(jí)異常，即建議終止靶向治療［35］。肝功能異常除藥物相關(guān)作用外，首先需要排除肝炎病毒感染等相關(guān)問(wèn)題，建議在靶向藥物治療開(kāi)始前，進(jìn)行全面的肝臟感染指標(biāo)檢查。

3.4.2 腎臟毒性

腎臟的病理學(xué)表現(xiàn)可包括膜性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、纖維樣腎小球腎炎，但經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)有腎小球病變的腎病綜合征鮮有報(bào)告。腎病發(fā)生的時(shí)間可在治療開(kāi)始 4～18個(gè)月間，一旦出現(xiàn)有癥狀的腎臟相關(guān)不良事件，應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥治療并頻繁監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)腎炎或嚴(yán)重腎損傷時(shí)暫停靶向治療。

3.5 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和周?chē)窠?jīng)病變。總體而言，周?chē)窠?jīng)病變少見(jiàn)且常較輕微，主要以感覺(jué)神經(jīng)異常癥狀為主。由于微管抑制劑常伴隨神經(jīng)毒性，抗HER2藥物中T-DM1治療患者的頭痛和周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率均相對(duì)較高，所有級(jí)別頭痛發(fā)生率為28.0%～32.0%，周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率為13.0%～21.0%［15］。拉帕替尼聯(lián)合治療組的發(fā)生率則為14.0%和0.2%［21］。但≥3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件較為罕見(jiàn)（＜1.0%）。一旦患者發(fā)生≥3級(jí)周?chē)窠?jīng)病變，應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥處理并減量或暫停靶向治療，直至恢復(fù)至≤2級(jí)，并監(jiān)測(cè)患者后續(xù)的神經(jīng)毒性癥狀和體征。

3.6 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

呼吸困難是較為常見(jiàn)的肺部相關(guān)不良反應(yīng)，其他的肺部反應(yīng)包括間質(zhì)性肺炎/肺浸潤(rùn)、胸腔積液、非心源性肺水腫、肺功能不全、急性呼吸窘迫綜合征和肺纖維化等較為罕見(jiàn)?？笻ER2藥物如曲妥珠單抗治療患者較為多發(fā)，但拉帕替尼治療患者也存在發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)性肺病和肺炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)重肺部不良反應(yīng)包括間質(zhì)性肺?。òǚ谓?rùn)）、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管痙攣、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。間質(zhì)性肺病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素為之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉類(lèi)藥物、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和放療。開(kāi)始治療前，應(yīng)評(píng)估患者疾病史及肺部不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者不應(yīng)接受抗HER2藥物如曲妥珠單抗治療。治療期間監(jiān)測(cè)患者肺部癥狀的變化，一旦有新發(fā)癥狀或癥狀?lèi)夯鐭o(wú)法解釋的持續(xù)性干咳、呼吸困難或胸痛等，或提示肺炎的發(fā)熱、寒顫、水腫及胸腔積液癥狀等，應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療并頻繁監(jiān)測(cè)，發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)性肺病或肺炎時(shí)暫停靶向治療。

推薦意見(jiàn)5：因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者不應(yīng)接受抗HER2治療。發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)性肺病或肺炎時(shí)暫停HER2靶向治療。

3.7 肌肉骨骼

常見(jiàn)的肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)包括肌肉痙攣、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛如背痛和刺痛、麻木感等，罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括骨折（發(fā)生率＜1.0%）。T-DM1治療患者的肌肉骨骼痛發(fā)生率相對(duì)較高，單藥和帕妥珠單抗聯(lián)合治療組的任意級(jí)別肌肉骨骼痛發(fā)生率分別為18.0%～22.0%和16.0%～19.0%。肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)通常相對(duì)輕微，無(wú)需調(diào)整劑量或停藥，但仍需對(duì)癥狀進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)癥處理。

3.8 皮膚/口腔黏膜不良反應(yīng)

皮膚黏膜相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎、皮疹和手足綜合征。其他皮膚相關(guān)癥狀還包括皮膚瘙癢、皮膚干燥、皮膚潰瘍、皮膚變色和毛發(fā)脫落或曲度改變等；其他口腔不良反應(yīng)則包括口腔潰瘍、口干、味覺(jué)改變、口唇麻木和口腔疼痛等。

3.8.1 口腔黏膜炎

口腔黏膜炎是mTOR抑制劑依維莫司需特別關(guān)注的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為邊界清晰、被紅暈環(huán)繞的灰色橢圓形口瘡樣潰瘍［62］。由于口腔黏膜屏障破壞，系統(tǒng)性感染風(fēng)險(xiǎn)因此增加。根據(jù)嚴(yán)重程度，口腔炎可分為4級(jí)：1級(jí)（最少癥狀，正常進(jìn)食）、2級(jí)（有癥狀，可進(jìn)食改良飲食）、3級(jí)（有癥狀且無(wú)法正常飲食/飲水）和4級(jí)（癥狀可能危及生命）［32］。56%的依維莫司治療患者可能發(fā)生任意級(jí)別口腔黏膜炎，其中輕至中度（1～2級(jí)）和重度（3～4級(jí)）口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為48%和8%［62］。拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療時(shí)，口腔黏膜炎也較為常見(jiàn)［62］。

對(duì)于輕度口腔炎，一般推薦進(jìn)行局部支持性治療，以無(wú)乙醇的漱口水或鹽水含漱，冷敷為主［32］。中重度口腔炎可加用局部藥物，如利多卡因等局部麻醉藥、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)因子等，必要時(shí)結(jié)合全身用藥（抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、鎮(zhèn)痛藥或其他藥物）。必要時(shí)應(yīng)對(duì)靶向治療進(jìn)行調(diào)整：1級(jí)口腔炎無(wú)需調(diào)整或暫停靶向治療；2級(jí)口腔炎可暫停靶向治療，直到恢復(fù)至≤1級(jí)后再以相同劑量重新開(kāi)始；3級(jí)口腔炎或2級(jí)口腔炎復(fù)發(fā)時(shí)，需暫停治療，直到恢復(fù)至≤1級(jí)后再?gòu)牡鸵患?jí)劑量開(kāi)始；發(fā)生4級(jí)口腔炎時(shí)，應(yīng)終止靶向治療［32］。

口腔黏膜炎的預(yù)防與治療同等重要。建議在治療開(kāi)始前和治療期間進(jìn)行完整的牙科檢查，定期至口腔科進(jìn)行清潔護(hù)理，保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，避免進(jìn)食熱、酸、辣、堅(jiān)硬、脆等刺激性食物，使用不含乙醇、過(guò)氧化物、碘、百里香衍生物的漱口水等［32］。

3.8.2 皮疹和手足綜合征

皮疹的發(fā)生多見(jiàn)于應(yīng)用TKI藥物。TKI藥物對(duì)EGFR（HER1）的抑制引起皮膚毒性的機(jī)制主要為：干擾角質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移與分化，最終引起皮疹和干燥脫屑。角質(zhì)細(xì)胞中EGFR信號(hào)通路被抑制后，炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，炎癥細(xì)胞募集，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡與皮膚損傷（包括感覺(jué)異常與丘疹膿皰樣皮疹）［24］。一項(xiàng)分析了8項(xiàng)拉帕替尼研究的綜述顯示，73%的聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，其中53%為1或2級(jí)，6%為3級(jí)，沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)；1%的不良事件導(dǎo)致治療終止［63］。對(duì)于TKI，多數(shù)皮疹相關(guān)不良事件發(fā)生在治療早期（第1～14天），中位發(fā)病時(shí)間為29 d。

手足綜合征多見(jiàn)于拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合用藥時(shí)，其發(fā)生可能提示患者對(duì)藥物敏感，預(yù)后相對(duì)更佳。手足綜合征通常表現(xiàn)為雙側(cè)掌趾受壓部位出現(xiàn)過(guò)度角化、紅斑和脫屑，伴疼痛和感覺(jué)遲鈍。

88%的皮膚不良反應(yīng)無(wú)需調(diào)整治療劑量。根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其分為1級(jí)（無(wú)痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥，如紅斑）、2級(jí)（皮膚改變?nèi)缑撈?、水皰、出血、水腫或疼痛，但不影響日常生活）和3級(jí)（潰瘍性皮炎、皮膚改變伴疼痛，影響日常生活）［64］。皮疹的管理流程見(jiàn)圖5［24］。對(duì)皮膚不良反應(yīng)管理的主要目標(biāo)應(yīng)是主動(dòng)減少發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。在治療開(kāi)始時(shí)，建議患者使用溫水、避免使用肥皂、應(yīng)用無(wú)乙醇潤(rùn)膚霜每天保濕皮膚。同時(shí)，減少陽(yáng)光照射，使用物理防曬霜［24］。發(fā)生手足綜合征時(shí)卡培他濱應(yīng)按要求減量。其余預(yù)防/緩解措施包括避免手足的物理或機(jī)械刺激、局部潤(rùn)滑劑應(yīng)用和傷口加強(qiáng)護(hù)理等［65］。因有報(bào)道維生素B6可能降低順鉑的療效，不建議使用維生素B6改善癥狀或二級(jí)預(yù)防，但可用50 mg每日3次或100～150 mg每日1次劑量進(jìn)行治療［64，66］。

圖5 TKI所致皮疹的管理流程：以拉帕替尼為例

3.9 內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)

高血糖是乳腺癌靶向治療最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)，多與mTOR抑制劑和PI3K抑制劑相關(guān)。在肌肉組織中，mTOR抑制劑可導(dǎo)致葡萄糖攝取減少，進(jìn)而導(dǎo)致全身糖耐量受損。在肝臟中，抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路則可促進(jìn)葡萄糖生成，進(jìn)一步導(dǎo)致高血糖的發(fā)生［32］。按照血糖水平，治療相關(guān)高血糖可分為4級(jí)：1級(jí)（＞正常上限～8.9 mmol/L）、2級(jí)（＞8.9～13.9 mmol/L）、3級(jí)（＞13.9～27.8 mmol/L）、4級(jí)（＞27.8 mmol/L）。在乳腺癌中，依維莫司所致高血糖發(fā)生率約14.0%，約半數(shù)≥2級(jí)高血糖事件都發(fā)生于治療開(kāi)始后6周內(nèi)［32］。PI3K抑制劑所致的≥3級(jí)高血糖發(fā)生率則為10.0%～33.0%［36］。1級(jí)高血糖無(wú)需治療或暫停靶向藥物，僅需患者每日自我監(jiān)測(cè)血糖水平；2級(jí)以上高血糖除定時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平外，還需按照指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)降糖治療。2級(jí)高血糖通常無(wú)需暫停靶向藥物，但如不耐受，可暫停治療直至恢復(fù)至≤1級(jí)，后重新開(kāi)始給藥，劑量不變；3級(jí)高血糖應(yīng)暫停靶向治療，待恢復(fù)至≤1級(jí)后重新開(kāi)始給藥，劑量需降低一個(gè)水平；4級(jí)高血糖應(yīng)終止靶向治療［32］。

3.10 免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)

與所有的治療性蛋白類(lèi)似，患者可能對(duì)藥物發(fā)生免疫應(yīng)答并產(chǎn)生抗治療藥物抗體，盡管其臨床意義并不明確，但一般認(rèn)為可能降低藥物療效，并產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。5.1%～6.4%的T-DM1治療患者、8.0%的曲妥珠單抗治療患者和3.3%～4.1%的帕妥珠單抗治療患者均可能產(chǎn)生抗治療藥物抗體，但此類(lèi)抗體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、療效（如無(wú)事件生存期評(píng)估）及安全性似無(wú)影響?？贵w生成發(fā)生率高度依賴(lài)于檢測(cè)方法的靈敏度和特異度。另外，試驗(yàn)中檢測(cè)到的抗體陽(yáng)性率（包括中和抗體）還會(huì)受到其他因素影響，包括分析方法、樣本的處理、樣本的收集時(shí)間、伴隨的藥物治療及其他合并疾病。因此，應(yīng)對(duì)結(jié)果謹(jǐn)慎分析，避免誤導(dǎo)［67］。

3.11 輸液反應(yīng)

輸液相關(guān)反應(yīng)（infusion-related reactions，IRR）主要癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會(huì)有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力。嚴(yán)重IRR癥狀則包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹。聯(lián)合治療時(shí)，曲妥珠單抗的IRR發(fā)生率為0.7%～40.0%，嚴(yán)重IRR發(fā)生率則為0.5%～7.0%［11］。

對(duì)于出現(xiàn)輕至中度IRR的患者，可降低輸注速率；對(duì)于出現(xiàn)呼吸困難或臨床顯著性低血壓的患者，應(yīng)及時(shí)中斷輸注；對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重IRR的患者，建議永久停藥。對(duì)癥治療手段包括解熱鎮(zhèn)痛藥、腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣等。苯甲醇過(guò)敏的患者給予曲妥珠單抗前應(yīng)使用注射用水復(fù)溶，且每瓶曲妥珠單抗只給藥1次，棄去未使用部分。

4 特殊人群用藥

4.1 孕婦

孕婦用藥可致羊水過(guò)少及其造成的肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。因此，妊娠期間避免使用曲妥珠單抗和T-DM1等抗HER2藥物（除非獲益遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)），且治療結(jié)束后7個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦觀察到TKI對(duì)胚胎的毒性，因此孕婦禁用此類(lèi)藥物，并建議育齡女性接受TKI治療結(jié)束后至少8周內(nèi)應(yīng)采取必要的避孕措施。

4.2 哺乳期婦女

抗HER2藥物和TKI是否可經(jīng)乳汁分泌進(jìn)入人乳汁尚不明確，治療期間避免哺乳。

4.3 兒童

≤18歲的患者使用抗HER2藥物和TKI的安全性和療效尚未確立，禁止肌肉注射。

4.4 老年人

老年人用藥的數(shù)據(jù)有限且有局限性，需注意這一人群心功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)性高于年輕患者。

5 總結(jié)

盡管靶向治療在乳腺癌中的應(yīng)用日益廣泛，但對(duì)于靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防、監(jiān)測(cè)和管理缺乏權(quán)威意見(jiàn)和規(guī)范化流程的支持，對(duì)于中國(guó)人群而言尤為如此。針對(duì)中國(guó)人群的靶向治療安全性研究數(shù)據(jù)有限，為中國(guó)乳腺癌人群靶向治療時(shí)的安全性管理帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。此外，對(duì)大分子單抗生物類(lèi)似物如曲妥珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)及免疫原性的監(jiān)測(cè)也應(yīng)予以重視，因?yàn)榇祟?lèi)藥物在上市前僅有臨床等效性研究結(jié)果，而其不良反應(yīng)譜需上市臨床應(yīng)用后對(duì)患者進(jìn)行隨訪方能確定。

不良反應(yīng)的預(yù)防和管理對(duì)于患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸、治療連續(xù)性及生活質(zhì)量極為重要，因此，應(yīng)盡可能全面認(rèn)識(shí)不同靶向治療可能面臨的不良反應(yīng)，早期檢測(cè)、早期預(yù)防，監(jiān)控治療前后及治療期間患者各項(xiàng)癥狀和指標(biāo)的變化，及時(shí)采取合理有效的治療措施，盡可能維持靶向治療的應(yīng)用，保障靶向治療的最大抗腫瘤效應(yīng)。但面對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)暫停甚至終止靶向治療。對(duì)于常規(guī)治療無(wú)法緩解的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)合專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行會(huì)診及多學(xué)科綜合管理，從而保障患者的生命安全。