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    Nrg-1與放療所致心臟損傷的關(guān)系

    2014-04-15 15:04:43,,
    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志 2014年5期
    關(guān)鍵詞:心內(nèi)膜生長因子心肌細(xì)胞

    ,,

    (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療四病房,黑龍江 哈爾濱 150086)

    腫瘤治療三種主要方法中,放射治療占重要地位。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展,放療靶區(qū)越來越精確,但放射治療仍不可避免地造成正常組織和器官的損傷。隨著治療技術(shù)的發(fā)展,腫瘤病人生存時間延長,放療所致心臟損傷問題逐漸突出。以往認(rèn)為,心臟是射線耐受器官,但從上世紀(jì)開始,研究證實(shí)放療對心血管系統(tǒng)存在影響。放療所致心臟毒性被認(rèn)為是早期乳癌病死率的首要相關(guān)因素[1]。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí),X線單次或多次照射后,均可引起心臟放射損傷,心肌酶、心臟功能發(fā)生改變。有研究顯示,術(shù)后放療乳癌病人與單純手術(shù)乳癌病人相比,出現(xiàn)心肌缺血性疾病危險顯著上升[2]。于春山等[3]也指出,左乳癌術(shù)后放療所致心臟損傷,在一定程度上抵消了放療所帶來的生存獲益。近期,神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(Nrg-1)在心臟保護(hù)方面的研究越來越成熟,但并未和放療所致心肌損傷相聯(lián)系。本文就Nrg-1在心臟損傷中的作用及其與放療所致心臟損傷關(guān)系進(jìn)行綜述。

    1 Nrg-1對心肌細(xì)胞的作用

    Nrg-1是心臟表皮生長因子受體(EGFR)路徑中最主要的一個配體[4]。它在心臟中表達(dá),并影響心臟細(xì)胞活性,近年來成為研究熱點(diǎn)。

    1.1 Nrg-1生物學(xué)特性

    Nrg最早發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域,又被稱之為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長因子。它屬于表皮生長因子(EGF)家族中的一員,包括Nrg-1、Nrg-2、Nrg-3、Nrg-4。研究表明,Nrg-1在心臟的發(fā)育過程中起重要作用。Nrg-1蛋白主要包括α、β兩種亞基,其中β亞基活性為α亞基的10~100倍[5]。Nrg-1與下游的ErbBs受體結(jié)合,從而激發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng),在這個通路中,ErbB1不起作用,Nrg-1主要與ErbB3、ErbB4以同源或異源二聚體的方式結(jié)合,與ErbB2則以異源二聚體的形式結(jié)合[6]。Nrg-1與細(xì)胞表面的ErbBs受體結(jié)合,刺激下游酪氨酸激酶,從而啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng),通過細(xì)胞內(nèi)生化變化,如增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平、糖酵解、蛋白質(zhì)合成以及改變某些基因的轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞增殖,進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長、增殖和分化[7]。

    1.2 Nrg-1在心臟中的表達(dá)

    在成人心臟,Nrg-1基因表達(dá)于緊鄰心肌細(xì)胞的心臟內(nèi)皮細(xì)胞,包括心內(nèi)膜及心肌微血管[8],而在心肌細(xì)胞、冠狀動脈、主動脈中無表達(dá)。因此,內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌Nrg-1作用于緊鄰的心肌細(xì)胞,經(jīng)EGFR途徑對心肌細(xì)胞的分化、存活、損傷修復(fù)發(fā)揮重要作用。

    2 放療所致心臟損傷

    放療所致心臟損傷由多方面因素造成,如低氧、心包改變、微血管損傷、自身損傷等。

    2.1 放療所致心肌細(xì)胞損傷

    放射性心肌損害多累及右心房、右心室和左心室前壁,且常發(fā)生于與心包疾病、射野相對應(yīng)的部位,顯微鏡下可見心肌細(xì)胞透明樣變性,出現(xiàn)纖維化。心肌細(xì)胞放療自身損傷,最易受累及的細(xì)胞結(jié)構(gòu)為線粒體,有研究顯示,線粒體內(nèi)的復(fù)合物構(gòu)成蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)家族中對射線最為敏感[9]。實(shí)驗(yàn)研究顯示,放療后線粒體內(nèi)復(fù)合體Ⅰ~Ⅲ含量均減少;正常組織中的呼吸鏈?zhǔn)寝D(zhuǎn)換活性氧的重要途徑,此途徑被破壞后,電離輻射及組織正常產(chǎn)生的活性氧堆積,使心肌組織損害加重[10]。

    2.2 放療所致心臟血管損傷

    放療所致心臟血管損傷在電子顯微鏡下主要表現(xiàn)為心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、管腔狹窄、粥樣硬化形成,從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死[11]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),在照射10 Gy后,就會出現(xiàn)毛細(xì)血管密度下降。內(nèi)皮細(xì)胞水腫,嚴(yán)重可致破裂,導(dǎo)致血管通透性增加,多種蛋白質(zhì)滲出,形成纖維蛋白沉積;同時,內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致纖維蛋白溶解酶原激活物的缺乏,纖維蛋白不能被溶解吸收,從而導(dǎo)致間質(zhì)中纖維蛋白原沉積,形成纖維化。這兩個主要因素影響心肌細(xì)胞供血及舒張功能,從而加重心肌細(xì)胞損傷[12]。

    2.3 放療所致心內(nèi)膜損傷

    心內(nèi)膜除了具有跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能、屏障功能和感受器功能外, 還具有獨(dú)特的釋放活性物質(zhì)的功能。心內(nèi)膜至少可以釋放兩種具有截然相反作用的活性因子: 心肌收縮縮短因子和心肌收縮延長因子(或稱心內(nèi)皮素), 繼而對心臟功能 發(fā)揮獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用[13]。心內(nèi)膜還可分泌一些因子,對心肌細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。故放療所致心內(nèi)膜損傷也會影響心肌功能。但目前關(guān)于此方面的研究大部分為臨床研究,或者研究集中于心包、心血管損傷導(dǎo)致的心臟功能損傷,缺乏實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。

    3 Nrg-1與放療所致心臟損傷的關(guān)系

    研究表明,Nrg-1結(jié)合EGFR后,能夠通過多個途徑影響細(xì)胞增殖分化功能。①Ras-Raf-MAPKs通路:Nrg-1能夠在SH2區(qū)域引導(dǎo)生長因子受體凝結(jié)蛋白2(GRB2),通過SH2結(jié)合GRB2,激活該通路?;罨腞as促使細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)磷酸化,磷酸化后的ERK作用于其下游底物,能夠促進(jìn)DNA的合成,還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,刺激細(xì)胞增殖。②磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)-Akt通路:EGFR激活PI-3K,增加PI的濃度,并形成三磷酸肌醇,三磷酸肌醇結(jié)合并活化PH蛋白(Akt、P70、蛋白激酶C等),活化的Akt在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中均能刺激細(xì)胞增殖。③PLCγ-二酰甘油(DAG)-三磷酸肌醇(IP3)-PKC通路:PLCγ通過其SH2結(jié)構(gòu)區(qū)與磷酸化的EGFR酪氨酸激酶結(jié)合而被激活。一旦被激活,PLCγ水解4,5-二磷酸磷脂酰環(huán)己六醇為DAG和IP3。IP3介導(dǎo)Ca2+從細(xì)胞內(nèi)釋放,從而影響Ca2+依賴酶。DAG是PKC的活化物。PKC的活化促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、分化、凋亡,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程。④JAK/STAT通路:JAK使核轉(zhuǎn)錄因子STAT磷酸化,活化的STAT蛋白進(jìn)入細(xì)胞核直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。另外,JAK能通過Ras基因激活其他促有絲分裂的通路,對于細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)化具有極其重要的意義[14]。

    LOMAX等[15]的研究顯示,放療所致的DNA雙鏈損傷可通過DNA-PKcs修復(fù)。而Nrg-1可通過結(jié)合ErbB受體,從而激活下游通路,直接參與DNA修復(fù)。并且,Nrg-1可通過旁分泌的方式,參與其他細(xì)胞分化、修復(fù)、蛋白生成等作用,從而影響心肌細(xì)胞功能。但到目前為止,這種關(guān)系仍為理論上的猜想,缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí),而且Nrg-1增加后,是否能夠增加放療所致DNA損傷修復(fù),能在多大程度上保護(hù)心肌細(xì)胞,并沒有實(shí)踐支持。但是很多抗EGFR藥物對放療的增敏作用為研究提供了思路。有研究顯示,ErbB2、ErbB4敲除的小鼠在心臟形成過程中出現(xiàn)了心力衰竭。EGFR抑制劑可抑制腫瘤生長,因而在臨床廣泛應(yīng)用,但在長時間使用EGFR抑制劑時,可能加重放療所致心臟病,引起左心室功能下降[16-17]。這證實(shí)了EGFR通路在心臟功能中的重要作用,而Nrg-1可通過EGFR途徑保護(hù)心肌細(xì)胞功能。

    當(dāng)然,繼續(xù)研究Nrg-1在放療所致心臟損傷中的保護(hù)作用,還需要大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),并且需要研究其中更為復(fù)雜詳細(xì)的分子生物作用及細(xì)胞中信號通路的上下游情況。作者的初步細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)已證實(shí),Nrg-1確實(shí)在放療所致心臟損傷中起到保護(hù)作用,但心臟作為一個有機(jī)整體,各部分功能均可能影響其功能,而進(jìn)一步研究存在重要臨床意義,也為心肌保護(hù)提供一個新的可能性。

    4 小結(jié)

    放療所致心臟損傷是不可避免的,它影響了病人的腫瘤外生存期,應(yīng)深入研究其機(jī)制,明確心肌損傷主要因素及其與心臟其他部分之間的聯(lián)系,并且在預(yù)防方面、放療技術(shù)及射野方面做更加深入的研究。而保護(hù)放療所致心臟損傷藥物研究,仍需大量臨床試驗(yàn),找出更適合的藥物治療,并深入了解藥物作用機(jī)制??傊?,現(xiàn)在研究仍不能滿足放療所致心臟損傷防護(hù)的臨床需求,仍需更多研究來支持治療,改善增益比,延長病人生存期。隨著Nrg-1藥物及EGFR通路的不斷研究進(jìn)展,相信此方面的研究有很好的前景。

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