糖尿病與胰腺癌的相關(guān)性研究

王增允,孔心涓,李新華

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東青島 266003)

糖尿病與胰腺癌的相關(guān)性研究

王增允,孔心涓,李新華

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東青島 266003)

流行病學(xué)研究證實(shí),糖尿病(DM)與胰腺癌存在相互聯(lián)系。DM不僅能增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而且風(fēng)險(xiǎn)程度在各型DM中也不相同,同時(shí)DM可使胰腺癌病人病死率相應(yīng)增高;胰島素以及胰島素抵抗在胰腺癌形成過(guò)程中起重要作用,高糖血癥狀態(tài)可能導(dǎo)致機(jī)體異常代謝,產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而激活相關(guān)通路,促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。

糖尿病;胰腺腫瘤;高糖血癥;胰島素;氧化應(yīng)激

眾所周知,胰腺癌是惡性程度高、早期診斷困難的消化道腫瘤,預(yù)后極差,5年生存率不到5%。流行病學(xué)研究表明,糖尿病(DM)是胰腺癌的危險(xiǎn)因素,85%已確診的胰腺癌病人糖耐量異?；蛘呋加蠨M[1];惡性腫瘤與DM的發(fā)病率有密切相關(guān)性[2],胰腺癌位居DM病人腫瘤死因的第5位[3]。本文就DM與胰腺癌的相關(guān)性以及可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 DM的特點(diǎn)

DM是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病,是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。依據(jù)代謝和激素特點(diǎn)的不同可分為3種類型[4]:1型DM(T1DM),病人胰島素嚴(yán)重或者絕對(duì)缺乏,需要外源性胰島素進(jìn)行補(bǔ)充;2型DM(T2DM),多伴有肥胖,外周組織對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗,致使血糖與胰島素均升高;胰源性DM(T3cDM),以血糖調(diào)節(jié)激素嚴(yán)重缺乏為特點(diǎn),與胰腺外分泌功能相關(guān)的良惡性疾病有關(guān),包括各種原因?qū)е碌募甭砸认傺?、胰腺囊腫、胰腺創(chuàng)傷或胰腺切除術(shù)、囊性纖維化病、血色病、纖維鈣化性胰腺病等[5]。

流行病學(xué)研究證實(shí),DM是胰腺癌等多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。最近BEN等[6]對(duì)35篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示,DM病人發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是非DM病人的2倍。大多數(shù)研究中沒(méi)有區(qū)分DM的類型與發(fā)生胰腺癌的關(guān)系。然而,瑞典針對(duì)確診的30 000例T1DM與腫瘤發(fā)病率的關(guān)系進(jìn)行了分析,與正常人群相比較,T1DM病人的腫瘤發(fā)病率與標(biāo)準(zhǔn)人群的發(fā)病率相同[7]。與此相反,STVENS等[8]的Meta分析顯示,T1DM發(fā)生胰腺癌的RR是非DM病人的2倍。為驗(yàn)證T2DM與胰腺癌的相關(guān)性,HUXLEY等[9]對(duì)36篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,T2DM病人患胰腺癌的危險(xiǎn)度是非DM病人的1.82倍。OGUNLEYE等[10]的研究也證實(shí),T2DM能夠增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。LI等[11]研究顯示,T2DM病人發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是對(duì)照組的1.8倍,然而T2DM的病程多數(shù)較短,幾乎與胰腺癌同時(shí)確診,很可能是隱匿的T3cDM。

此外,BEN等[6]研究結(jié)果還顯示,DM病程與胰腺癌的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,DM病史小于1年最易發(fā)生胰腺癌。AGGARWAL等[12]分析不同腫瘤病人中DM的發(fā)病率與特點(diǎn),并與非腫瘤病人進(jìn)行比較,結(jié)果顯示各腫瘤中DM的發(fā)病率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異;而新發(fā)DM是胰腺癌的發(fā)病因素,且具有顯著的特異性。也就是說(shuō),DM病人中存在T3cDM。

目前有關(guān)DM病人胰腺癌病死率的研究報(bào)道較少。VERLATO等[13]研究顯示,T2DM病人胰腺癌的標(biāo)化病死率為1.33,女性病死率較男性為高。ANSARY-MOGHADDAM等[14]對(duì)亞太地區(qū)的人群進(jìn)行了隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)DM病人死于胰腺癌的危險(xiǎn)度為1.76。此外,吸煙與肥胖也是胰腺癌死亡的重要危險(xiǎn)因素,而體育鍛煉具有保護(hù)作用,能降低胰腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 DM誘發(fā)胰腺癌形成的可能機(jī)制

2.1 高糖血癥

糖代謝異常是腫瘤細(xì)胞的生物化學(xué)標(biāo)志,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞能夠快速、高效地調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取過(guò)程,在這個(gè)過(guò)程中并不需要胰島素參與[15]。胰腺癌的發(fā)生危險(xiǎn)與空腹血糖值呈正相關(guān)[16]。但高糖血癥促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的證據(jù)不足。在一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,采用四氧嘧啶誘導(dǎo)β細(xì)胞破壞制備DM模型,模型組動(dòng)物腫瘤組織的生長(zhǎng)減慢[15],提示胰島素缺乏時(shí)高糖血癥不會(huì)促進(jìn)胰島素依賴性腫瘤生長(zhǎng)。GAPSTUR等[17]研究顯示,餐后高濃度血糖病人死于胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是低濃度血糖病人的1.60～2.15倍,去除隨訪5年內(nèi)死亡的病例后,其相對(duì)危險(xiǎn)度只是輕微降低。提示餐后血糖異常升高是胰腺癌的發(fā)病因素。

MULHOLLAND等[18]就碳水化合物和精制糖的攝入、血糖指數(shù)/負(fù)載與胰腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析,但是尚未得出肯定的結(jié)論。而68%的胰腺癌病人存在不同程度的血糖代謝異常或者外周胰島素抵抗,并且胰島素抵抗指數(shù)較高。但是血糖水平的高低與腫瘤的分期、發(fā)生部位無(wú)關(guān)[19]。因此,高糖血癥是胰腺癌的危險(xiǎn)因素還是腫瘤病人機(jī)體本身胰島素抵抗導(dǎo)致的反應(yīng)性的高糖血癥,目前尚不明確。

2.2 高胰島素血癥、胰島素抵抗

胰島素是一種重要的合成代謝激素,不僅能加速葡萄糖的氧化和酵解,抑制糖原分解和異生而降低血糖,而且能增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成,抑制蛋白質(zhì)的分解,從而促進(jìn)有絲分裂,促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。STOLZENBERG-SOLOMON等[20]研究顯示,高胰島素血癥、胰島素抵抗能增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),高濃度的胰島素水平發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是低濃度的2.01倍;程度較高的胰島素抵抗發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性是低程度的2.71倍。因此,高濃度的胰島素水平及嚴(yán)重的胰島素抵抗可能是胰腺癌的促發(fā)因素。

外周胰島素抵抗使得胰腺組織中β細(xì)胞活性反應(yīng)性增高,致使胰島素過(guò)度分泌。在接受胰島素治療的DM病人中,胰腺外分泌組織胰島素濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于循環(huán)中胰島素水平。實(shí)驗(yàn)證明,胰島素不僅能通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)促進(jìn)DNA的合成、細(xì)胞增殖,而且通過(guò)三磷酸肌醇激酶的活化以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅰ的表達(dá),增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用。除此之外,高濃度的胰島素不僅可以通過(guò)增加底物的生物利用度間接刺激胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),還可以作為營(yíng)養(yǎng)因子直接促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng),這在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

瑞典的一項(xiàng)大型研究結(jié)果表明,高水平的空腹與餐后血糖濃度發(fā)生胰腺癌的RR是低濃度的2.49倍,校正之后,其值的變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是說(shuō)高胰島素水平與胰腺癌之間存在相互聯(lián)系,且不受肥胖因素的影響[21]。

2.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激能夠觸發(fā)胰島素抵抗形成的病理過(guò)程。流行病學(xué)調(diào)查表明,氧化應(yīng)激和胰島素抵抗之間存在相互聯(lián)系。MIDAOUI等[22]就氧化應(yīng)激與胰島素抵抗之間因果關(guān)系進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,與長(zhǎng)期應(yīng)用葡萄糖喂養(yǎng)的SD大鼠相比較,應(yīng)用抗氧化劑α-硫辛酸喂養(yǎng)的SD大鼠的心臟線粒體超氧化物陰離子以及血漿糖基化終產(chǎn)物均減低,由此推斷抗氧化劑α-硫辛酸能夠通過(guò)抑制線粒體超氧化物陰離子以及糖基化終產(chǎn)物產(chǎn)生,減少機(jī)體的氧化應(yīng)激,降低血糖濃度,從而減少胰島素抵抗。此外,各種胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭苽溥^(guò)程表明,氧化應(yīng)激反應(yīng)起著關(guān)鍵的作用[14]。在這些模型中,高糖血癥,特別是餐后高糖血癥,是氧化應(yīng)激的一種直接原因,它可能通過(guò)線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生過(guò)量的超氧化產(chǎn)物,這也是機(jī)體發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致DM的扳機(jī)點(diǎn)[23]。在人胰腺癌細(xì)胞系capan-1,高糖血癥能夠增加醛糖還原酶的表達(dá)和活化,進(jìn)而特異性地激活多元醇通路,減少胰腺的分泌。線粒體活性氧能夠阻止核因子-κB及炎癥因子相關(guān)基因的活化,從而抑制細(xì)胞增殖分化。而超氧化物歧化酶可以降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平[23]。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明,胰腺癌細(xì)胞系中超氧化物歧化酶活性低于正常胰腺組織。CULLEN等[24]研究顯示,胰腺癌病人的胰腺組織過(guò)氧化氫酶及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等濃度較低。這些結(jié)果表明,氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)胰腺癌的生長(zhǎng)[26]。

3 結(jié)語(yǔ)

DM與胰腺癌的關(guān)系密切,長(zhǎng)期高糖血癥狀態(tài)是代謝異常,機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激并激活相關(guān)通路的基礎(chǔ)。從不同角度入手,研究DM誘發(fā)胰腺癌的發(fā)病機(jī)制,探尋相應(yīng)的預(yù)防措施,對(duì)降低DM病人胰腺癌的發(fā)病率,提高生存質(zhì)量,改善預(yù)后有重要意義。

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(本文編輯 厲建強(qiáng))

R576

A

1008-0341(2014)01-0090-03

10.13362/j.qlyx201401036

2013-01-23;

2013-06-28

王增允(1986-),女,碩士研究生。

孔心涓(1969-),女,博士,副主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師。