晚期非小細胞肺癌的藥物治療策略

(山東省菏澤市單縣中心醫(yī)院，山東 菏澤 274300)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均居首位的惡性腫瘤，目前我國每年新發(fā)肺癌病人約50萬，預計到2025年，每年將新發(fā)肺癌病人100萬。非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病人的75%～80%，大部分病人確診時已處于不能手術切除的ⅢB期或Ⅳ期，失去手術機會，只能行以內科治療為基礎的綜合治療，5年生存率僅為12%[1]。以靶向治療為代表的新的治療方法，極大地豐富了晚期肺癌的內科治療手段。靶向藥物的選擇、多靶點聯(lián)合治療方法、靶向與化療聯(lián)合治療方法等是近年來的研究熱點。本文就有關晚期NSCLC的藥物治療策略進行綜述。

1 靶向治療

1.1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)

EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC治療中所取得的優(yōu)異成績使它成為NSCLC靶向治療的明星。包括First-SIGNAL、WJTOG3405、OPTIMAL等在內的多項研究結果已經證實，與化療相比，EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人，其無進展生存期(PFS)明顯延長，并可以提高病人生活質量。EGFR基因高拷貝者更能從厄洛替尼的治療中獲益[2]。因此，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)肺癌治療指南及歐盟和中國均推薦將厄洛替尼作為EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人一線治療藥物。中國肺腺癌病人EGFR突變率高達44.2%[3]，將在EGFR-TKI治療中明顯獲益。

1.2 抗腫瘤血管新生藥物

抗腫瘤血管新生藥物主要作用點是血管內皮生長因子(VEGF)通路。貝伐單抗是抗VEGF的單克隆抗體，與VEGF受體特異性結合，阻斷VEGF的生物學效應，抑制新血管生成。2006年10月FDA批準將貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于晚期非鱗癌NSCLC的一線治療，主要是基于ECOG 4599研究的結果[4]。研究顯示,加入貝伐單抗的試驗組較化療組總生存期(OS)和PFS明顯改善[5]。鱗癌病人應用貝伐單抗后更易出現(xiàn)咯血,故不推薦鱗癌病人使用貝伐單抗。因此，貝伐單抗有一定的治療作用,但須進行個體化篩選。

1.3棘皮動物微管相關蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因抑制劑

EML4-ALK融合基因是肺癌靶向治療研究的又一重大進展。Crizotinib是小分子ALK/c-MET抑制劑，KWAK等[6]采用該藥物治療82例ALK融合陽性的晚期NSCLC病人，在平均6.4個月的治療期內，ORR為57%，疾病控制率(DCR)達90%，藥物耐受性良好?；诖隧椦芯拷Y果，F(xiàn)DA于2011年批準Crizotinib用于ALK融合基因陽性的晚期NSCLC的治療。因EML4-AKT融合基因的表達不受地域影響,故EML4-AKT融合基因可能是又一個可以指導臨床用藥的分子標志物。

1.4 其他新型靶向藥物

有促進腫瘤細胞凋亡的藥物如Src和SFKs抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑。胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體介導的信號通路也被認為與腫瘤發(fā)生有關[7]，IGF-1R已成為靶向治療研究的一個靶點。還有干擾細胞信號傳導通路的絲氨酸-蘇氨酸激酶m-TOR抑制劑，已經有相應的臨床研究。

2 化療

晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療以化療為主，化療藥物有50余種。臨床常用的有鉑類藥物、培美曲塞、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等。近年來的研究顯示，對于肺腺癌培美曲塞是重要的化療藥物，對于肺鱗癌吉西他濱是重要的化療藥物。已經有國際多中心隨機研究結果顯示，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療優(yōu)于單藥。聯(lián)合化療中兩藥聯(lián)合優(yōu)于三藥聯(lián)合，多藥聯(lián)合雖可提高RR，卻沒有延長OS，且毒性反應明顯增加。2008年JMDB研究及其后續(xù)研究結果顯示了組織類型對化療方案療效的影響[8-10]。有研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的效果。結果顯示，兩組的ORR、PFS和OS差異無統(tǒng)計學意義。但病理亞組分析結果顯示，在腺癌及大細胞癌病人中，培美曲塞組OS明顯長于吉西他濱組。鱗癌病人的情況卻恰恰相反。因此，歐盟提出肺癌的組織學分型可作為選擇不同化療方案的標準。

3 靶向治療聯(lián)合化療

在TRIBUTE試驗亞組分析中，不吸煙者應用厄洛替尼聯(lián)合化療較單純化療組顯著延長了中位生存期(MST)。研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱、順鉑方案組的ORR較單純NP方案組明顯提高[11]；ECOG4599研究中,加入貝伐單抗的試驗組較單純化療組OS和PFS均明顯延長[12]。新型靶向藥物NGR-hTNF是通過將NGR多肽與腫瘤壞死因子(hTNF)融合在一起形成的血管靶向藥物。一項Ⅱ期研究評價了NGR-hTNF聯(lián)合化療對比單純化療治療Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的效果。結果顯示，無論是鱗癌還是非鱗癌病人，NGR-hTNF聯(lián)合化療組8個月的PFS率均優(yōu)于單純化療組，并且安全性較好。

4 多靶點聯(lián)合靶向治療

多靶點聯(lián)合靶向治療可作用于腫瘤細胞生長的不同靶點，不同靶向藥物的聯(lián)合可能有互補作用，從而達到相加或協(xié)同作用。SANDLER等[13]的研究結果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療Ⅲb～Ⅳ期經治的NSCLC取得了較好的療效，證實了不同的靶向藥物也能像化療藥物一樣聯(lián)合使用。

多靶點酪氨酸激酶抑制劑(M-TKIs)有索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等。SCAGLIOTTI等[14]評價了舒尼替尼+厄洛替尼對比單純厄洛替尼治療經治晚期NSCLC的療效。結果顯示，聯(lián)合組較厄洛替尼單藥組的PFS及ORR均明顯延長。對于晚期NSCLC病人，多靶點聯(lián)合靶向治療或應用多靶點藥物可以延長PFS，但未取得OS的獲益。故在多靶點治療中，須進一步尋找優(yōu)勢人群，尋找能夠預測療效的標記分子。

5 維持治療

維持治療是近年NSCLC治療的熱點。有學者對近年維持治療的相關研究進行了薈萃分析[15]。有5項研究顯示TKI維持治療可顯著改善PFS，但OS無獲益。僅分析厄洛替尼的3項研究顯示，PFS和OS均可獲益。換藥維持治療可延長PFS和OS，但應用原化療藥物維持治療未顯示可延長OS。故該薈萃分析結果支持TKI維持治療，或換藥(化療)維持治療。

綜上所述，肺癌的治療正經歷一場新的變革，核心是分子靶向藥物引領的治療策略的變革。分子靶向藥物及其臨床療效越來越受到關注，單純的化療已不再是一線治療的惟一選擇，化療聯(lián)合靶向治療、多靶點聯(lián)合治療等已經成為可選方案之一。近年來，隨著化療和分子靶向藥物的開發(fā)應用以及多學科治療模式的發(fā)展，肺癌的療效有了提高，也使我們在治療肺癌的斗爭中看到了新的曙光。

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