慢性胃炎及微環(huán)境與胃癌

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(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 266003)

胃癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)腫瘤，占我國惡性腫瘤的第3位，其死亡率位居腫瘤相關(guān)死亡率的第2位[1]。研究表明，慢性胃炎在胃癌形成過程中發(fā)揮著重要作用，且胃癌的發(fā)生是一個涉及多基因改變的多步驟過程，在胃癌發(fā)生之前常經(jīng)歷持續(xù)多年的癌前病變[2]。由于引起胃癌的病因尚不十分清楚，實施針對病因的一級預(yù)防比較困難。所以，有效防治癌前病變向胃癌發(fā)展是防治胃癌的根本措施和手段。以往人們對于腫瘤的研究主要集中在腫瘤細(xì)胞自身分子生物學(xué)的變化上，而忽視了由眾多非腫瘤細(xì)胞組成的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生中的作用。腫瘤微環(huán)境的概念早在1975年就被提出來，包括腫瘤實質(zhì)細(xì)胞及其周圍間質(zhì)成分，如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞、炎性遞質(zhì)及各種細(xì)胞因子等，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤微環(huán)境中各成分共同作用的結(jié)果。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色。本文主要綜述了慢性胃炎、微環(huán)境中各種炎性信號通路及炎性遞質(zhì)在胃癌癌變過程中的作用。

1 炎性信號通路

1.1 Notch信號通路

Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由Notch、Notch配體和CSL(一種DNA結(jié)合蛋白)等組成。Notch及其配體均為單次跨膜蛋白，當(dāng)配體(如Delta)與相鄰細(xì)胞的Notch結(jié)合后，Notch就被蛋白酶體切割，釋放出具有核定位信號的胞質(zhì)區(qū)NICD，進(jìn)入細(xì)胞核與CSL結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Notch信號傳導(dǎo)系統(tǒng)能夠識別調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化信號，在調(diào)控細(xì)胞生長分化、組織更新及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[3-4]。Notch信號與腫瘤的關(guān)系可能是通過激活其信號通路的下游基因如HES1基因、核因子κB(NF-κB)家族等，促進(jìn)其他腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)來實現(xiàn)的。

DLL4是Notch1在人體中的主要配體之一，參與調(diào)控腫瘤的血管生成。近年的研究證明，Notch1/DLL4受體通路參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，并與腫瘤血管生成有關(guān)。有研究顯示，Notch1和DLL4蛋白在胃癌組織中的表達(dá)明顯高于正常胃組織，二者表達(dá)呈正相關(guān)，且與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[5]。提示Notch1和DLL4可能共同參與胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，Notch1/DLL4信號通路有可能成為判斷胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。

1.2 Hippo信號通路

Hippo信號通路是由EDGAR等首先在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的信號通路。在果蠅體內(nèi)，Hippo信號通路主要由Ex、Mer、Hpo、Sav、Mats、Wts、Yki、Sd等因子組成；在哺乳動物體內(nèi)，與之對應(yīng)的是Ex、Mer、Mst、WW45、Mob、Lats、YAP/TAZ、TEAD等；在二者體內(nèi)，調(diào)節(jié)過程大致相似。在哺乳動物中，Mst的激活受到上游的細(xì)胞骨架蛋白Ex和Mer的正性調(diào)節(jié)，同時Mst活化該通路中WW45、Mob、Lats組成的核心組件。Lats1/2的環(huán)狀疏水基序受到Mst的調(diào)節(jié)而被激活，這其中也包括其自身磷酸化作用[6]。WW45和Mst通過彼此間的SARAH結(jié)構(gòu)域而相互作用，繼而被Mst活化;Mob也被Mst活化，繼而增強(qiáng)了它與Lats的相互作用[6-7]。在上述一系列的激酶級聯(lián)反應(yīng)后，YAP活性被抑制，從而發(fā)揮了Hippo通路的抑癌作用。TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子是YAP在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用的重要調(diào)節(jié)因子。

Hippo信號通路在人體內(nèi)的主要作用為:①調(diào)控組織器官生長發(fā)育和大小；②調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡；③調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞間接觸[8]。最近的研究表明，Hippo信號通路中的核心因子YAP的活性大小與其在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核的分布有關(guān)。在細(xì)胞質(zhì)中，YAP與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合形成YAP/TEAD復(fù)合物，在特定的條件下，該復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與DNA啟動子結(jié)合，啟動相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。但是當(dāng)YAP磷酸化后，YAP不能進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD結(jié)合，而在細(xì)胞質(zhì)中被降解，Hippo信號通路被抑制，進(jìn)而造成細(xì)胞的過度生長，最后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

NORIYUKI等[9]研究顯示，在細(xì)胞核內(nèi)YAP/TEAD復(fù)合物主要作用于腸特異性轉(zhuǎn)錄因子CDX2。后者正常表達(dá)于腸道上皮、胰腺導(dǎo)管及腺泡上皮等，在正常食管、胃黏膜中不表達(dá)，但在伴有腸上皮化生的胃黏膜和胃癌組織中呈高表達(dá)。在細(xì)胞核內(nèi)，CDX2的表達(dá)接受Oct3/4的調(diào)節(jié)抑制作用，當(dāng)核內(nèi)存在活化的TEAD時，其對CDX2表達(dá)的增強(qiáng)作用能夠抵制Oct3/4對其的抑制作用。

2 炎性遞質(zhì)

2.1 與免疫抑制、免疫逃避有關(guān)的炎性遞質(zhì)

2.1.1轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β) 腫瘤微環(huán)境中，TGF-β是一種多功能因子，對人類正常上皮細(xì)胞而言，TGF-β發(fā)揮著普遍的生長抑制效應(yīng)。但腫瘤細(xì)胞對TGF-β耐受，喪失了對其敏感性，逃脫了TGF-β誘導(dǎo)的凋亡而惡性增殖。

TGF-β在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮促進(jìn)作用。①TGF-β能夠抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，并抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子，腫瘤細(xì)胞利用TGF-β的免疫抑制功能來逃脫人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。另一方面，腫瘤細(xì)胞TGF-βR基因突變或缺失，腫瘤細(xì)胞表面TGF-βR表達(dá)受抑制，TGF-β無法發(fā)揮作用。②在腫瘤的快速增殖過程中，血管生成發(fā)揮著極其重要作用。TGF-β能夠誘導(dǎo)促進(jìn)血管生成的微環(huán)境，從而刺激血管的生成。③上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)對于腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移極其重要。大量的研究證實，TGF-β是誘導(dǎo)發(fā)生EMT的關(guān)鍵因子，它能和其他細(xì)胞因子協(xié)同誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。

李紅平等[10]用免疫組織化學(xué)方法檢測和分析了不同病變類型胃黏膜中TGF-β的表達(dá)，結(jié)果顯示，從正常胃黏膜組織到腸化生及不典型增生到胃癌，隨病變程度的加重，TGF-β的表達(dá)逐漸增加，在腸化生和不典型增生組，其表達(dá)已接近胃癌組，提示TGF-β與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切。

2.1.2叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(Foxp3) 近來研究結(jié)果顯示，在腫瘤的微環(huán)境中，細(xì)胞免疫導(dǎo)致的功能紊亂可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的募集，同時增強(qiáng)其免疫抑制功能。Treg細(xì)胞在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Foxp3已被證實為CD4+CD25+Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志，對Treg細(xì)胞起重要調(diào)節(jié)作用[11]。

研究顯示，在胃癌、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及慢性胃炎4組病人中，各組感染幽門螺桿菌(Hp)病人黏膜Foxp3表達(dá)量明顯高于未感染者，且以胃癌黏膜中表達(dá)最高，其次是胃潰瘍和十二指腸潰瘍黏膜，慢性胃炎黏膜中表達(dá)最低[12]。提示Hp感染后胃、腸黏膜中Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)水平顯著增高，以抵抗Hp抗原引起的特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)。KONO等[13]應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光及聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)等方法，檢測Hp感染者胃黏膜和外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞Foxp3 mRNA的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，Hp感染的胃炎和胃癌病人較未感染者Foxp3 mRNA的表達(dá)明顯增加，提示胃黏膜和外周血中Foxp3能抑制Th1反應(yīng)，以及在腫瘤發(fā)生中抑制機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫功能。同時，胃癌浸潤性的CD4+CD25+Treg細(xì)胞對病原體抗原有特異性，這提示Hp特異性的Treg細(xì)胞和腫瘤抗原特異性的Treg細(xì)胞可能同時存在于胃癌組織中，而且Hp特異性的Treg細(xì)胞可能還能夠協(xié)同抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，所以胃癌黏膜中Foxp3表達(dá)量最高。

有研究結(jié)果顯示，在進(jìn)展期胃癌病人血清中，TGF-β升高水平與CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞升高水平一致，并呈正相關(guān)[14]?？赡躎GF-β在維持Foxp3的表達(dá)平衡、免疫功能及外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量方面發(fā)揮著極其重要的作用。MAO等[15]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β能夠促進(jìn)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的擴(kuò)散，并且增強(qiáng)它們的免疫抑制功能。

2.1.3白細(xì)胞介素17(IL-17) T淋巴細(xì)胞在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，目前發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞有Th1、Th2、Treg和Th17細(xì)胞亞群[16]。Th17是近來發(fā)現(xiàn)的新的細(xì)胞亞群，能夠特異性地分泌細(xì)胞因子IL-17，在抗腫瘤免疫過程中的作用極其復(fù)雜。研究顯示，Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在人體對腫瘤的免疫過程中有抗腫瘤作用，但在腫瘤生成過程中又有促進(jìn)作用。同時，在人體免疫系統(tǒng)中，Th17和Treg細(xì)胞可能相互拮抗、相互抑制。

RORγt為Th17細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)錄因子，主要調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和IL-17的表達(dá)、分泌。研究顯示，Th17細(xì)胞主要分布于胃癌病人癌組織中，而Th1和Treg細(xì)胞主要分布于胃癌病人外周血單核細(xì)胞中；胃癌病人外周血中IL-17的表達(dá)明顯高于正常人，且IL-17的高表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管侵襲及病人5年生存率低密切相關(guān)[16]。彭素芳等[17]用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測正常人、胃良性疾病和胃癌病人Foxp3和RORγt mRNA表達(dá)，結(jié)果顯示呈遞增趨勢。提示胃癌病人體內(nèi)Th17和Treg細(xì)胞水平高，隨病情進(jìn)展，Treg細(xì)胞持續(xù)高水平，而Th17細(xì)胞水平則逐漸降低，進(jìn)而機(jī)體呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)。ZHANG等[8]用ELISA法檢測血清中IL-17、IL-23、IL-10及TGF-β的表達(dá)，結(jié)果顯示，早期、晚期胃癌組均高于健康對照組，IL-10、TGF-β在早期和晚期胃癌組表達(dá)差異有顯著性，而IL-17、IL-23表達(dá)差異無顯著性。原因可能為IL-17、IL-23與Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化相關(guān)，而在晚期胃癌中，Th17細(xì)胞表達(dá)降低。

2.2 與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)的炎性遞質(zhì)

2.2.1基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) MMPs是一類蛋白水解酶，它們的共同特性是降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基膜的成分，如彈性蛋白、膠原蛋白等。MMPs的作用底物包括很多非基質(zhì)成分，如TGF-β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、連接蛋白和細(xì)胞表面的一些可溶性受體，MMPs通過作用于這些物質(zhì)改變腫瘤生存的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤演進(jìn)。胃癌組織中MMPs的表達(dá)高于正常組織，通過對ECM和基膜結(jié)構(gòu)的破壞其過量表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

MMPs通過激活促有絲分裂的因子而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。胃癌組織和間質(zhì)釋放的MMPs作用于腫瘤周圍組織并使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促進(jìn)一些生長因子的表達(dá)，這些生長因子反過來又刺激胃癌細(xì)胞的生長?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)能夠抑制MMPs的活性，在調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)的平衡過程中發(fā)揮著重要作用，在一定程度上能夠抑制或促進(jìn)腫瘤的生成[19]。BARBARA等[20]研究顯示，MMPs與TIMPs之間的不平衡能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，相比于正常人，胃癌病人血清MMP-2和TIMP-2水平明顯降低；依據(jù)腫瘤TNM分期，Ⅰ期和Ⅱ期胃癌病人MMP-2和TIMP-3水平顯著低于Ⅲ期和Ⅳ期者，與LIU等[21]的研究結(jié)果一致。

腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞處于缺乏養(yǎng)分和氧氣的狀態(tài)，此種狀態(tài)下，介導(dǎo)新生血管生成的因子表達(dá)上調(diào)，因此大量新生血管出現(xiàn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。研究結(jié)果顯示，腫瘤組織中MMP-2、MMP-7及MMP-9的表達(dá)與腫瘤中新生血管的密度呈明顯的正相關(guān)；將MMP-14引入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤后，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)明顯上調(diào)，血管生成增多；在新生血管密度較高的胃癌中，MMP-2、MMP-9和VEGF均高表達(dá)，提示MMPs與VEGF之間可能存在一定的調(diào)控關(guān)系[22]。

2.2.2低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和VEGF 1955年THOMLINSON等首次發(fā)現(xiàn)腫瘤中普遍存在著低氧現(xiàn)象。實體腫瘤生長過程中，低氧是其微環(huán)境中的一個共同特征，腫瘤組織適應(yīng)微環(huán)境的改變，繼續(xù)生長。低氧可刺激HIF-1的積聚，VEGF是誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成的最主要細(xì)胞因子，且VEGF是HIF-1的靶基因，HIF-1在基因水平上直接調(diào)控VEGF的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[23]。人類胃癌組織中，低氧微環(huán)境是由多種因素共同參與的，如胃癌組織生長過快、內(nèi)部血流灌注低下，雖然癌組織內(nèi)有異常新生血管形成，但耗氧量明顯超過供氧量；以及病人貧血、血紅蛋白下降等。有研究采用HIF-1基因的短發(fā)夾RNA(shRNA)真核表達(dá)載體轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞BGC-823，結(jié)果顯示，HIF-1的表達(dá)在mRNA和蛋白質(zhì)水平上都明顯受到抑制，且胃癌細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞周期被阻滯在G0～G1期[24]。KIM等[23]用RT-PCR法檢測胃癌組織中HIF-1和VEGF mRNA的表達(dá)情況，結(jié)果顯示二者均顯著升高并呈正相關(guān)關(guān)系，且升高水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及3年存活率密切相關(guān)。表明HIF-1、VEGF在調(diào)節(jié)新生血管生成中發(fā)揮著十分重要的作用，且二者在胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移過程中有協(xié)同作用。

2.3 與腫瘤抵抗有關(guān)的炎性遞質(zhì)

TNF-α是體內(nèi)炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要遞質(zhì)，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在多種腫瘤組織中表達(dá)增高。TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，使腫瘤組織出血壞死、體積縮小以至消失，并能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力，而對正常細(xì)胞無殺傷作用。

過量的TNF-α表達(dá)在癌前病變到胃癌的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究表明，胃癌病人血清中TNF-α表達(dá)水平均高于正常對照組，且隨病情的進(jìn)展，TNF-α水平逐漸升高，提示胃癌病人存在免疫功能紊亂；此外，在TNF-α啟動子的多態(tài)性中，TNF-α-308G多態(tài)性與胃癌的易感性及侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[25]。

2.4 與Hp感染有關(guān)的炎性遞質(zhì)

2.4.1活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)和p53 AID是RNA編輯酶家族中的一員，是現(xiàn)今為止惟一可使人類基因組發(fā)生突變的酶，異常表達(dá)的 AID 可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生相關(guān)基因突變。生理情況下，AID少量表達(dá)于生發(fā)中心來源的活性B細(xì)胞。炎癥反應(yīng)發(fā)生時，AID表達(dá)增加可增強(qiáng)機(jī)體的敏感性，其表達(dá)增多可能與炎癥、腫瘤的發(fā)展相互促進(jìn)。

P53蛋白是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡基因的轉(zhuǎn)錄因子，并且能夠穩(wěn)定基因組、抑制血管生成。TP53是人類腫瘤最常見的腫瘤抑制基因，TP53突變致使P53蛋白鈍化和蛋白結(jié)構(gòu)改變。P53蛋白的缺失可導(dǎo)致缺失損傷DNA復(fù)制以及惡性基因轉(zhuǎn)化，基因不穩(wěn)定性增加。有研究報道，約50%胃癌病人體內(nèi)存在TP53基因變異，而且在慢性萎縮性胃炎和腸化生中亦可檢測到TP53突變[26]。

Hp感染為胃癌發(fā)生的因素之一，Hp可能通過AID導(dǎo)致胃黏膜p53等基因突變。相關(guān)研究顯示，在胃癌組織、胃上皮內(nèi)瘤變和慢性胃炎黏膜組織中AID均高表達(dá)，Hp感染的胃癌、慢性胃炎組織中，AID表達(dá)率均明顯高于非感染者；在胃癌和胃上皮內(nèi)瘤變組織中p53呈高表達(dá)，且二者呈明顯正相關(guān)[27]。表明Hp慢性感染可能為胃黏膜細(xì)胞AID異常表達(dá)的促發(fā)因素，后者進(jìn)而誘導(dǎo)p53核蓄積。YOHEI等[28]的研究還顯示，在胃癌病人體內(nèi)AID、p53高表達(dá)的同時，還存在著MIh1的表達(dá)缺失。MIh1為一種DNA錯配修復(fù)基因，其啟動子區(qū)域的高甲基化與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，其表達(dá)缺失與AID、p53促胃癌作用相協(xié)同。

2.4.2環(huán)氧化酶2(COX-2) COX-2誘導(dǎo)胃癌的機(jī)制:①誘導(dǎo)腫瘤血管生成；②促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴浸潤和轉(zhuǎn)移；③抑制細(xì)胞凋亡；④促進(jìn)細(xì)胞增殖；⑤提高腫瘤轉(zhuǎn)移潛能，增加腫瘤侵襲力。

目前認(rèn)可的“正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-小腸型腸上皮化生-大腸型腸上皮化生-異型增生(中重度)-胃癌(腸型)”發(fā)展模式是由CORREA于1988年提出的，在該模式中COX-2的表達(dá)呈逐漸增加趨勢[29]。研究顯示，在Hp感染的胃黏膜中，COX-2 mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加，提示Hp感染與COX-2的表達(dá)有明顯的相關(guān)性[30]。ZHU等[31]通過分層分析已證明這一點，可能的機(jī)制為Hp感染能誘導(dǎo)多種炎性因子如NF-κB、IL-6的活化，炎性因子活化后能結(jié)合COX-2啟動子區(qū)的轉(zhuǎn)錄元件，進(jìn)而調(diào)節(jié)COX-2在胃癌中的作用。故目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為及時根除Hp感染，能有效逆轉(zhuǎn)COX-2的異常表達(dá)，進(jìn)而降低胃癌的發(fā)生率。

胃癌微環(huán)境可能在胃癌發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮重要作用。關(guān)于胃癌微環(huán)境的研究已取得了一些進(jìn)展，但認(rèn)識還相當(dāng)不夠，目前當(dāng)務(wù)之急是進(jìn)一步明確胃癌微環(huán)境的分子、細(xì)胞及細(xì)胞外組成，并弄清它們的起源及變化過程。此外，胃癌細(xì)胞與微環(huán)境之間相互作用機(jī)制也需要進(jìn)一步的研究，對胃癌微環(huán)境的深入研究很可能為胃癌的早期診斷與治療帶來希望。

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